作者：Ryy
来源：肿瘤资讯
这是一项多中心，随机，2期临床研究。有包括MD Anderson癌症中心在内的三个中心参与该研究。
入组标准为：病理诊断明确的非小细胞肺癌（NSCLC）；疾病分期为IV期（参照AJCC第7版）；除原发灶外，转移灶≤3个；ECOG评分≤2分；年龄≥18岁；接受标准一线化疗，其定义为：含铂两药方案≥4个周期，如果患者EGFR突变厄洛替尼或其他被批准的一线EGFR-TKI使用≥3个月，ALK重排患者使用克唑替尼≥3个月；患者在随机前疾病没有进展。放疗开始前2周内不可以使用贝伐单抗。
实验室检查包括粒细胞绝对值1.5 × 10⁹/L,血小板 100× 10⁹/L，白细胞3× 10⁹/L，肝功能白蛋白≤1.5倍正常上限，胆红素≤1.5倍正常上限，碱性磷酸酶、天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶≤2.5倍正常上限（肝转移患者≤5倍正常上限）。
患者完成足疗程一线治疗后，评价病情没有进展者将被随机按1:1分为局部巩固治疗组或标准维持治疗及观察组（维持组）。局部治疗组将采用手术和/或放疗以祛除所有病灶（包括原发灶，淋巴结，及转移灶）。局部治疗的方案由多学科协作组共同制定。放疗剂量分割方案由放疗专家制定，立体定向放疗、大剂量超分割放疗及同步放化疗均可采用。
维持治疗的方案由临床医生制定。由于一线治疗后没有统一的治疗方式，肿瘤的病理类型及基因突变状态不同后续治疗方案也不同。临床医生可以根据FDA认证决定维持治疗方案。治疗方案包括培美曲塞和贝伐单抗（非鳞癌）、厄洛替尼（EGFR突变）、克唑替尼（ALK重排）。观察组的定义为密切随诊，不使用任何细胞毒药物。局部治疗组患者局部治疗后也可以进行维持治疗或随访观察直至疾病进展。维持治疗组患者如果疾病进展也可以接受局部治疗。
随机后一年内每6周（正负2周）评价一次不良事件及疾病进展情况。评估方式包括全身CT或PET-CT，头核磁或CT。疾病进展的判定依据RECIST 1.1版，由临床医生评估并由研究者确认。疾病进展分为原位进展（原发肿瘤或N1-N3淋巴结）、已知远处转移（经影像和/或活检证实）及新发转移。新发转移灶的确定取决于早期影像上病灶是否已经可见。
自2012年11月28日至2016年1月19日，共74名患者在进行或完成一线治疗时进入该研究。MD Anderson癌症中心数据监测委员会在进行中期分析时，发现局部巩固治疗组的有效性数据较对照组有显著提高，所以该研究被提前关闭。2016年4月1日开始数据处理，此时共有49名患者随机分组，其中25名为局部巩固治疗组（试验组），24名在维持治疗组（对照组）。其余25名患者虽然进入研究但没有被随机化，主要原因是一线化疗后肿瘤进展。
两组基线水平一致。局部巩固治疗组的治疗方案：12名（48%）患者接受了超分割放疗或立体定向放疗；6名（24%）接受手术联合放疗；2名（8%）接受同步放化疗；3名（12%）接受超分割放疗联合同步放化疗；1名（4%）接受手术切除所有病灶。对于肺部原发病灶，局部治疗方式为：14名（56%）患者间歇或标准放疗；5名（20%）接受立体定向放疗；3名（12%）接受手术治疗。3名患者没有接受原发灶的治疗，原因为2名患者一线化疗后原发灶消失所以仅接受转移灶的巩固治疗；1名患者计划手术治疗但在术前准备期间发现了新的转移灶，所以改为全身治疗。局部巩固治疗组中有5名（20%）患者在局部治疗完成后进入维持治疗：3名（EGFR突变）接受厄罗替尼、1名（ALK重排）克唑替尼、1名培美曲塞。有2名患者虽然具有ALK重排，但在局部巩固治疗完成后没有接受克唑替尼维持治疗。
维持治疗组治疗方案为：16名（67%）患者培美曲塞化疗；2名（8%）厄罗替尼；1名（4%）贝乏单抗；4名（17%）单纯观察（3名为鳞癌、1名为肉瘤样癌）。
数据分析时，因为1名患者没有进展时的影像资料，分析无进展生存（PFS）时样本量为48名（每组24名）。维持治疗组有3名因不能耐受维持治疗，在进展前交叉进入局部巩固治疗组，因此在交叉时被从维持治疗组中剔除。局部巩固治疗组中14名、维持治疗组中17名患者疾病进展或死亡。总体中位随访时间为12.39月(IQR 5.52–20.30)，局部巩固治疗组为13.44月(IQR 4.66–21.12)，维持治疗组为11.32月(IQR 6.44–17.38)。
局部巩固治疗组PFS显著延长：中位PFS局部巩固治疗组为11.93月(90% CI 5.72–20.90)、维持治疗组为3.9月(90% CI 2.30–6.64)，两组具有统计学差异（HR 0.35, p=0.0054）。1年无进展生存率局部巩固治疗组为48%(90% CI 28.7–65.7)、维持治疗组为20%(90% CI 7.1–38.0)。如果除外接受抗EGFE及抗ALK治疗的患者，仅分析接受含铂两药化疗的患者，局部巩固治疗组的PFS也是显著延长的（HR 0.41 ,90% CI 0.21–0.79; p=0.022）。
研究中有14名患者死亡，局部巩固治疗组6名，维持组8名。除1名局部巩固治疗组的患者死于突发心梗外，其他全部死于肺癌，无治疗相关性死亡发生。OS数据尚不成熟，两组均未达到中位生存时间。
30名（61%）患者疾病进展（局部巩固治疗组13名，维持治疗组17名）。局部巩固治疗组中，10名为远处转移，1名局部进展，2名局部及远处均进展。这13个进展事件中，有11个为新发灶进展，2个为新发及已知灶均进展。维持治疗组中，6名为远处转移，4名局部进展，7名两者兼有。这17个进展事件中，3个为新发灶进展，7个为已知灶进展，7个为新发及已知灶均进展。
维持治疗组中进展的17名患者有11名接受了局部治疗：6名接受立体定向放疗，3名接受手术，1名接受手术联合放疗，1名接受立体定向放疗及同步放化疗。6名没有接受局部巩固治疗的患者，3名接受进一步全身治疗，1名接受疫苗试验及非细胞毒药物，1名因身体状态差放弃局部治疗，1名在贝乏单抗2周维持治疗后疾病进展行姑息性放疗，虽然放疗耐受行良好但疾病持续进展，该患者3月后死亡。
唯一与PFS提高相关的因素为对一线化疗反应（HR 0.37, 90% CI 0.15–0.92; p=0.062）。治疗方式和EGFR或ALK突变状态与PFS具有相关性。与维持治疗相比，局部巩固治疗组新发病灶出现的时间显著延长（11.9月vs.5.7月，p＝0.0497）。
两组均未出现4级不良反应级致死性不良事件。维持治疗组有3名患者在疾病进展前因不能耐受不良反应交叉进入局部治疗组，1名出现2度肌酐升高及2度乏力，1名3度乏力，1名3度贫血。另一名患者因培美曲塞维持治疗出现双下肢水肿，停用了培美曲塞继续观察。
局部巩固治疗组中5名（20%）患者出现3度不良反应：2名出现3度放射性食管炎而导致入院治疗，其中1名导致了营养管替代。1名患者接受脾照射导致贫血，治疗1月后接受输血。1名患者肺部病灶接受立体定向放疗17个月后出现肋骨骨折导致气胸。1名患者曾有过2度放射性食管炎经治疗后好转，并因胆结石导致右上腹疼痛。维持治疗组中有1名患者出现治疗相关3度乏力，1名患者出现3度贫血。
该研究是第一个评价局部巩固治疗对比维持治疗对于NSCLC寡转移初治有效患者疗效的随机研究。由于局部巩固治疗显著延长了PFS导致该研究提前终止。同时研究还显示局部巩固治疗可以延长新发灶出现的时间。这提示，局部巩固治疗可能能改变肿瘤的发展历程，无论是通过限制转移潜能还是激活机体抗肿瘤免疫能力，从而更好的控制亚临床病灶。当然，该结论还需要进一步的数据支持。但目前看了来，局部巩固治疗是可行的，而且并不增加严重不良反应。
该研究也存在一定的局限性：1 由于研究提前终止，使得样本量偏小，数据分析存在一定的局限性。2 受保险政策影响及考虑到各研究中心的实际情况，该研究允许医生选择不同的影像方法确定疾病分期及随访，而不同的检查方式对PFS的结果会产生影响。当然，本研究入组条件包括了不同病理分型及分子分型的NSCLC患者，入组条件宽泛，是为了提高研究的可行性，既往有类似研究因入组率过低而终止，但对获益人群的明确不利。
总之，作者认为，对于寡转移NSCLC患者初始治疗后，相对于维持治疗或观察，局部巩固治疗是一种可行的、可耐受的、可显著延长PFS的治疗方式。并且可以延缓新发病灶的出现。将进一步开展以OS为主要研究终点的3期临床研究来证实局部巩固治疗的意义并确认获益人群。
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责任编辑：Lilith
文献来源：Daniel R Gomez, George R Blumenschein Jr, J Jack Lee，et al. Local consolidative therapy versus maintenance therapy or observation for patients with oligometastatic non-small-cell lung cancer without progression after first-line systemic therapy: a multicentre, randomised, controlled, phase 2 study. http://dx.doi.org/10.1016/ S1470-2045(16)30532-0
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