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黄宇贤教授：MRD导向泽布替尼联合方案治疗复发CLL，精准策略铸就深度持久缓解

04月30日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病（CLL）作为成人中常见的惰性B细胞淋巴瘤，复发患者因肿瘤细胞耐药性产生、体能状态下降及合并症增多，成为临床治疗的难点。传统化疗免疫方案对复发CLL患者疗效有限，且毒性累积导致耐受性差，难以实现深度缓解与长期生存。近年来，以布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂、BCL-2抑制剂为核心的靶向联合方案，凭借机制协同、强效低毒的优势，已成为复发CLL治疗的核心研究方向，而微小残留病（MRD）导向的个体化治疗策略，更使“深度缓解、限时治疗、无治疗缓解”成为可能。在此背景下，CLL2-BZAG试验公布了MRD导向下泽布替尼联合维奈克拉、奥妥珠单抗（BZAG方案）治疗复发CLL的主要终点分析结果，为该领域精准治疗策略的优化提供了重要的循证依据^[1]。【肿瘤资讯】特邀南方医科大学珠江医院黄宇贤教授对该研究进行深度解读，探讨其临床意义与实践价值。

CLL2-BZAG试验设计：MRD驱动全程决策，三靶联合打造精准治疗方案

CLL2-BZAG试验是一项多中心、开放标签的Ⅱ期研究，纳入对象为需要接受治疗的复发CLL患者。研究设计充分考虑了复发患者的安全性需求，对于存在肿瘤溶解综合征（TLS）高危风险者，方案允许先行2个周期的苯达莫司汀减瘤预处理以降低TLS发生风险。后续的诱导治疗阶段采用序贯添加策略：患者依次接受奥妥珠单抗（1000 mg，每三个月一次）的免疫治疗、泽布替尼（160 mg，每日两次）的BTK持续抑制以及维奈克拉（400 mg，每日一次）的BCL-2靶向干预，完成8个诱导周期后进入维持治疗阶段。

整个治疗过程遵循MRD指导的策略。患者需达到连续2次外周血不可检测MRD（uMRD），或完成不超过24个月的维持治疗后停药。研究的主要终点为诱导治疗结束时的外周血uMRD率；次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及安全性。

CLL2-BZAG试验主要终点结果：MRD清除效率优异，疗效与安全性俱佳

研究共入组42例复发CLL患者，其中40例纳入全分析集。入组患者的基线特征鲜明地反映了复发人群的复杂性与高危倾向：中位年龄64岁，既往中位治疗线数为1线；45%的患者曾接受过BTK抑制剂治疗，17.5%曾接受维奈克拉治疗，12.5%对上述两类药物均有暴露史。在遗传学层面，37.5%的患者携带TP53突变/缺失，77.5%为IGHV未突变型，50%存在复杂核型（定义为≥3个染色体异常）。上述数据显示，超过三分之一患者携带p53通路异常，近八成患者具有IGHV未突变这一不良预后标志，半数患者呈现复杂核型——整体高危特征十分突出，这使该研究的疗效数据更具临床分量。

中位随访21.5个月时，疗效数据显示出显著优势。诱导治疗结束后，所有患者均实现疾病缓解（ORR为100%），其中52.5%（95% CI: 36.1~68.5）的患者达到外周血uMRD，意味着过半患者在诱导期即实现了深度分子学缓解。

随着维持治疗推进，缓解深度持续加深。在诱导治疗结束时仍可检测到MRD的患者中，大部分在维持阶段转化为uMRD，使得全人群最佳uMRD率高达85%。值得关注的是，在TP53突变/缺失亚组及既往接受过BTK抑制剂或维奈克拉治疗的亚组中，最佳uMRD率均达到80%，与总体人群疗效相当（图1）。

图1.入组患者的外周血MRD检出情况

生存数据方面，患者18个月PFS率为96%，18个月OS率为96.8%。截至数据分析时，尚未有患者需要启动后续抗肿瘤治疗（图2）。

图2.入组患者的PFS与OS情况

安全性分析显示，所有患者均报告了至少1例次治疗期间不良事件（TEAE）。最常见的TEAE包括COVID-19感染（61.9%）、腹泻（35.7%）、输注相关反应（35.7%）及血小板减少（33.3%）等。≥3级TEAE主要为中性粒细胞减少（23.8%）、COVID-19（21.4%）和血小板减少（16.7%）。仅报告2例致死性TEAE，分别为COVID-19及继发于COVID-19的真菌性肺炎。总体而言，BZAG方案安全性可控，患者耐受性良好。

此外，循环肿瘤DNA（ctDNA）检测与传统流式细胞术的MRD检测结果一致性达87.2%，提示ctDNA检测可作为MRD评估的有效补充手段，有助于实现更精准的疾病监测。

专家点评

黄宇贤

主任医师医学博士研究生导师

南方医科大学珠江医院血液科副主任
首批广东省杰出青年医学人才、广东最强科室实力中青年医生羊城好医生珠江青年医师奖、全国首届“百佳病案”获得者
中国卫生保健基金会造血干细胞移植委员会委员
中国生物技术学会移植与血浆置换委员会委员
广东省肿瘤康复学会血液分会副主任委员
广东省医师协会血液医师分会委员
广东省医学会血液病分会委员
广东省药学会血液病用药委员会常委
以第一或通讯作者发表文章30篇，包括SCI收录10篇（单篇最高IF：41.14）。获得国家自然基金项目，国家卫健委肿瘤精准诊疗面上项目、广东省自然科学基金面上项目、广东省科技创新战略专项资金、“珠江医院院长基金”项目等，参与国家及省级课题数项。指导已毕业研究生10名。获得国家发明专利1项。2015年协和医科大学血液病医院进修半年，2017年美国杜克大学骨髓移植中心访问学者，2024年第十一批“中组部”援疆专家。

黄宇贤教授点评：

CLL的治疗已全面迈入“精准靶向联合MRD导向”的个体化时代，而复发CLL患者的治疗始终是临床诊疗的重点与难点。这类患者经过前线治疗后，肿瘤细胞的生物学特征更复杂，耐药机制多样，且患者体能状态下降、合并症增加，对治疗的疗效与安全性均提出了更高要求——既需要强效方案实现肿瘤深度清除，又要求治疗毒性可控，以保证治疗耐受性与生活质量。传统化疗免疫方案因疗效有限、毒性较大，已无法满足复发CLL患者的治疗需求。而BTK抑制剂阻断B细胞受体信号驱动的增殖存活信号，BCL-2抑制剂降低线粒体凋亡阈值，CD20单抗介导免疫效应细胞对肿瘤的清除，三者靶向不同环节，形成纵向阻断与横向覆盖的治疗网络，为深度缓解奠定了基础。MRD作为连接"治疗强度"与"缓解深度"的生物学桥梁，则为该联合方案提供了精确的导航工具，使个体化的限时治疗成为可能。

该研究的主要终点分析结果具有重要的临床意义。高比例的MRD阴性率证实该三靶方案能有效清除复发CLL患者体内的MRD，而MRD阴性是CLL患者长期无进展生存的关键，这一结果为复发CLL患者实现长期生存带来了新的希望。尤为重要的是，该方案在del(17p)/TP53突变等高危复发亚型中同样展现出优异的MRD清除效果与缓解率，打破了高危亚型对传统治疗的耐药困境，为这类难治性患者提供了有效的治疗选择。同时，MRD阴性状态与长期缓解的强相关性，进一步验证了MRD导向治疗策略在复发CLL中的临床价值，为临床实现“限时治疗、无治疗缓解”提供了循证支持，有助于减少患者长期用药的毒性累积与经济负担，提升生活质量。

从安全性角度审视，BZAG方案的毒副反应谱呈现出清晰可辨且临床可控的特征。治疗期间未见非预期严重毒性事件，重度不良事件集中于感染和血液学毒性，这与CLL患者固有的免疫缺陷、多线治疗后骨髓储备下降，而非方案本身的非靶向毒性所致。尤其值得关注的是，联合方案中未观察到严重心血管事件（如房颤、高血压危象等）和临床显著的TLS事件，这两类不良事件在BTK抑制剂和BCL-2抑制剂的联合应用中曾是临床关注的重点。该方案良好的安全性特征，拓展了适用患者的外延，不仅体能状态良好的复发患者可从中获益，老年、合并多种基础疾病、骨髓功能受限的复发CLL患者同样具备接受该联合治疗的可行性，这在实际临床中具有广泛的适用价值。

总体而言，CLL2-BZAG试验的主要终点分析结果证实，MRD导向下泽布替尼联合维奈克拉、奥妥珠单抗的三靶方案，在复发CLL患者中展现出显著优势，为复发CLL的精准治疗提供了新的优选方案。该方案验证了MRD导向治疗策略在复发人群中的临床价值，推动复发CLL治疗向“深度缓解、限时治疗、长期生存”的方向迈进，为更多复发CLL患者带来生存获益与生活质量的提升。

参考文献

[1]Moritz Fürstenau, Sandra Robrecht, Christof Schneider, et al. MRD-guided zanubrutinib, venetoclax, and obinutuzumab in relapsed CLL: primary end point analysis from the CLL2-BZAG trial. Blood 2025; 145 (12): 1282–1292.

责任编辑：肿瘤资讯-Grady
排版编辑：肿瘤资讯-Alex