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吉宁飞教授谈骨转移对免疫治疗的影响与应对策略

01月27日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2026年1月17日，由中国临床肿瘤学会（CSCO）、良医汇联合筹办的 2025 How We Treat 年终盘点在上海正式召开。本次盛会特邀山东省肿瘤医院于金明教授、哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授、中国药科大学附属上海高博肿瘤医院李进教授和上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授共同担任大会主席。会议联合了众多行业顶尖专家大咖与青年菁英，围绕肺癌、乳腺癌、胃肠肿瘤、淋巴瘤四大核心领域进行年终盘点，深度复盘全球年度重磅研究并挖掘中国原创研究价值。随着精准医学时代的到来，免疫治疗已显著改善了多种实体瘤患者的生存，但在临床实践中，骨转移患者的免疫治疗疗效往往不尽如人意。基于此，在本次大会的学术讲课环节，江苏省人民医院吉宁飞教授带来了关于肿瘤骨转移与免疫治疗相互作用的深刻洞见。吉宁飞教授从临床现象出发，深入剖析了骨转移导致全身免疫抑制的潜在机制，并提出了免疫治疗联合RANKL抑制剂“破局”的治疗策略。【肿瘤资讯】特将此次分享的主要内容进行整理，以飨读者。

吉宁飞

主任医师、副教授、博士、硕士生导师

江苏省人民医院呼吸与危重症医学科主任医师、副教授、博士、硕士生导师
江苏省紧急救援专家组成员
中国中西医结合学会变态反应专委会副主任委员
江苏省中西医结合学会变态反应专委会主任委员
江苏省医师协会呼吸医师分会常委兼基层学组组长
江苏省医学会呼吸病学分会常委兼基层学组副组长
南京医学会呼吸病学分会主任委员
承担国家级、省厅级课题十余项，发表学术论文/专著100余篇。第一作者/通讯作者发表SCI论文40余篇，单篇最高影响因子19.568（EMI，中科院一区，TOP期刊）。
曾获2020年“江苏医学科技奖二等奖”、2019年中国“优秀中青年呼吸医师”奖及2010年“六大人才高峰”培养对象等

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免疫治疗时代的“骨”困境

自2005年精准医学概念提出以来，肿瘤治疗领域突飞猛进，尤其是在免疫治疗方面，KEYNOTE-189 & 407等标志性研究确立了帕博利珠单抗在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的地位，后续的随访数据也证实了其长期的生存获益。此外，免疫治疗在小细胞肺癌（SCLC）领域也发挥了重要价值，有效延长了患者生存期。然而，随着肿瘤患者生存期的延长，骨转移的发生率也随之增加。吉宁飞教授指出，临床中不仅要关注有症状的骨转移，更应重视无症状的骨转移，建议晚期肿瘤患者每半年至一年进行一次骨代谢或骨扫描评估。

更重要的是，多项国内外研究揭示了一个严峻的临床现象：一旦患者发生骨转移，其对免疫治疗的响应显著变差。既往在化疗时代，有无骨转移对疗效影响差异不明显，然而在免疫治疗时代，骨转移患者的生存获益大打折扣。不仅是骨转移本身，与肝转移等其他脏器转移相比，骨转移同样会导致免疫治疗疗效的断崖式下跌，患者的中位OS（总生存期）和PFS（无进展生存期）明显缩短，死亡风险提升。即便采用“双免”联合治疗（PD-1/PD-L1抑制剂 + CTLA-4抑制剂），也未能有效逆转这一劣势。

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机制揭秘：骨桥蛋白与全身免疫抑制链

为何局部的骨转移会影响全身的免疫治疗疗效？吉宁飞教授引用了近期发表在Cancer Cell 上的一项重磅转化医学研究，揭示了其中的核心机制。

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该研究通过泛癌种队列和动物模型验证发现，骨转移并非孤立事件，而是通过RANK信号通路抑制了全身免疫疗效。首先，骨转移病灶激活成骨细胞，分泌大量RANKL，进而激活破骨细胞。随后，破骨细胞在破坏骨质的同时，会大量产生并分泌SPP1基因编码的骨桥蛋白（OPN）。而OPN作为一个具有外分泌功能的蛋白，随血液循环作用于全身，导致全身免疫微环境的改变。这些改变包括：免疫细胞耗竭（抗肿瘤的CD8+ T淋巴细胞和NK细胞大幅减少），免疫抑制增强（促进肿瘤相关巨噬细胞从M1型[抗肿瘤]向M2型[促肿瘤]极化）以及免疫逃逸（M2型巨噬细胞进一步抑制T细胞活化，并上调PD-L1表达，促进肿瘤免疫逃逸）。

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这一机制解释了为何骨转移患者往往表现为“冷肿瘤”特征，且全身（包括骨外病灶）对免疫治疗反应不佳。人体数据也证实，骨转移患者血清骨桥蛋白水平显著升高，且与PFS呈负相关。

破局之道：RANKL抑制剂联合免疫治疗

基于上述机制，阻断RANK-OPN全身免疫抑制链条成为恢复免疫治疗疗效的关键。

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吉宁飞教授梳理了多项临床证据，强调了RANKL抑制剂（如地舒单抗）在联合免疫治疗中的重要性。2025 WCLC发布的一项研究及多项回顾性分析显示，在晚期NSCLC一线免疫治疗中，联合地舒单抗的患者中位PFS和OS均显著优于未进行骨保护治疗的患者。

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一项回顾性研究结果显示，在晚期肺癌骨转移患者中，对比未联合骨保护药物组，免疫联合地舒单抗治疗组的ORR提升了一倍，疾病控制率（DCR）也有显著改善。地舒单抗不仅控制了骨病灶，更通过阻断“免疫刹车”机制，使肺外等全身病灶缩小，PFS和OS均显著延长。

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此外，多项回顾性分析也发现，与双膦酸盐相比，地舒单抗更能发挥免疫协同增效作用，在OS、PFS及ORR方面均表现出优势。

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基于充分的循证医学证据，2024版中国肺癌骨转移诊疗指南已明确推荐：对于晚期NSCLC伴骨转移患者，推荐使用地舒单抗联合免疫治疗以延长OS。

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总结与展望

吉宁飞教授最后对骨转移的治疗策略进行了总结。他强调，骨转移通过激活RANK通路导致破骨细胞生成，进而释放OPN，形成了一条导致全身免疫抑制的“锁链”，使肿瘤转化为难治的“冷肿瘤”。针对这一发现，骨转移治疗的临床策略应从单纯的“局部症状控制”转向“全身免疫增效”，无论患者是否有骨转移症状，一旦确诊骨转移，应立即启动治疗。不要等到“无药可救”或出现严重症状时才处理。此外，在免疫治疗时代，免疫检查点抑制剂联合RANKL抑制剂（地舒单抗）是优选方案，能有效阻断免疫抑制链，逆转抑制、协同增效，为免疫治疗“保驾护航”，为患者带来更深缓解和更长生存。展望未来，随着对破骨细胞及骨桥蛋白靶点研究的深入，或许会有更多新型药物问世。但在当下，重视骨转移的系统性影响，规范使用RANKL抑制剂，是提升晚期肿瘤患者免疫治疗疗效的关键一环。

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责任编辑：肿瘤资讯-明小丽
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ