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十邑论坛第330期丨HERIZON-GEA-01研究深度探讨：胃食管腺癌一线治疗的新突破与未来走向

01月22日

来源：肿瘤资讯

福建省抗癌协会癌痛专业委员会和福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青年委员会主办的【十邑论坛】开播啦！论坛于每周二推出，带您用中文听原汁原味的2026年美国临床肿瘤学会胃肠肿瘤研讨会（ASCO GI）研究。本期由泉州市第一医院的洪燕妮教授进行分享，内容源自加拿大玛格丽特公主癌症中心Elena Elimova教授关于HERIZON-GEA-01研究的报告以及会议期间对该研究的讨论。该报告深入探讨了双特异性抗体泽尼达妥单抗在HER2阳性胃食管腺癌（mGEA）一线治疗中的应用潜力，为临床提供了极具价值的循证医学证据。

洪燕妮解读

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洪燕妮

副主任医师

泉州市第一医院肿瘤内科副主任医师
福建省抗癌协会癌痛专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专业委员会青年委员
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员

研究背景：寻求胃食管腺癌一线治疗新突破

目前，HER2阳性转移性胃食管腺癌的标准治疗虽有一定进展，但总体疗效依然有限，患者的中位无进展生存期（PFS）通常不足1年，中位总生存期（OS）亦难以突破2年。在此背景下，HERIZON-GEA-01研究应运而生。该研究旨在评估泽尼达妥单抗（Zanidatamab）联合化疗，以及在此基础上联合替雷利珠单抗（Tislelizumab）在HER2阳性局部晚期或转移性胃食管腺癌一线治疗中的疗效与安全性。

泽尼达妥单抗作为一种新型HER2双特异性抗体，能够同时结合HER2胞外域的第二和第四个结构域，诱导受体聚集并形成反式构象，从而强效激活补体依赖性细胞毒性（CDC）、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）及抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）。这种机制使其能产生更强的免疫激活效应，并与替雷利珠单抗等PD-1抗体产生更优的协同作用。

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HERIZON-GEA-01研究设计与患者特征

HERIZON-GEA-01是一项全球多中心、随机、III期注册研究。研究共纳入914例既往未接受过治疗的HER2阳性胃食管腺癌患者，并将其按1:1:1的比例随机分配至三组：A组接受曲妥珠单抗联合化疗（当时的标准治疗），B组接受泽尼达妥单抗联合化疗，C组接受泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗及化疗。研究设有双主要终点，分别为研究者评估的PFS和OS。

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截至数据分析时，泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗及化疗组（C组）仍有29%的患者在接受治疗，泽尼达妥单抗联合化疗组（B组）为23%，而作为对照的标准组（曲妥珠单抗联合化疗）仅为12%。疾病进展是各组治疗中断的主要原因。目前，三组患者的中位随访时间均已超过2年。

从患者基线特征来看，约半数受试者来自亚洲地区，且多为初诊的转移性患者。值得强调的是，该研究纳入的患者中纳入了食管癌患者，约83%的患者HER2表达为IHC 3+，且约30%左右的患者PD-L1 TAP评分＜1%。

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显著改善生存结局：PFS与OS的双重获益

初步分析结果显示，含泽尼达妥单抗的两种方案均显著改善了患者的PFS。具体而言，泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗及化疗组的中位PFS达到12.4个月，较标准治疗组（8.1个月）延长了4.3个月，风险比（HR）为0.63。

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泽尼达妥单抗联合化疗组的PFS数据也同样亮眼，中位PFS亦为12.4个月（对比8.1个月），HR值为0.65，同样具有统计学显著性。在关键预设亚组分析中，无论PD-L1表达水平高低，患者的PFS获益均保持高度一致。虽然在HER2 IHC 2+/FISH+亚组中未观察到明显的获益优势，但这可能是受该亚组样本量较小所限。

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在总生存期（OS）这一关键指标上，泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗及化疗方案带来了兼具统计学显著性与临床意义的提升。对比标准治疗组，其OS延长超过7个月，中位OS达到26.4个月（对照组为19.2个月），HR值为0.72。在包括亚洲地区、PD-L1 TAP评分≥1或＜1在内的所有关键预设亚组中，均观察到了OS的改善。尤为引人注目的是，在亚洲组中OS的HR值为0.64；而在PD-L1 TAP ＜1的亚组中，HR值更是达到了0.49。

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此外，泽尼达妥单抗联合化疗对比标准治疗的期中分析显示，其中位OS为24.4个月（对照组为19.2个月），风险比HR为0.80。虽然目前尚未达到预设的统计学显著性界值，但由于实验仍保留充足的检验效能，总生存期已呈现出获益趋势。

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肿瘤缓解与反应深度

在抗肿瘤活性层面，含泽尼达妥单抗的治疗组展现了更深的肿瘤退缩程度和更持久的缓解时间。在确认客观缓解率（cORR）方面，三药联合组达到70.7%，两药组为69.6%，均优于标准组的65.7%；而在完全缓解（CR）率上，三组分别为19.6% vs 17.1% vs 11.0%。缓解持续时间（DOR）方面，三药联合组的中位DOR高达20.7个月，对比标准组的8.3个月实现了大幅跨越，这种持久的疗效响应在同类患者群体中是前所未有的。

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安全性评估

在安全性方面，HERIZON-GEA-01研究的整体表现安全可控，未观察到非预期的安全性信号。由于接受泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗及化疗的患者治疗周期更长，该组3级及以上不良事件（AE）的发生率也相对更高。在所有治疗相关不良事件中，腹泻是最常见的类型。值得关注的是，即便是在对照组中，腹泻的发生率也高于既往其他三期临床研究的报告数据。

腹泻多发生于首个治疗周期，且通常在3周内能够缓解。研究数据显示，因腹泻导致泽尼达妥单抗停药的患者极少，三药组与两药组的停药占比分别为4.1%和1.3%。针对含泽尼达妥单抗组，研究采取了积极的预防措施：在第一个周期的前7天内，每天给予患者4mg（BID）的洛哌丁胺。

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讨论：从机制到临床实践的深度思考

回顾HER2靶向治疗的发展历程，从最初的ToGA研究到近期的KEYNOTE-811研究，免疫检查点抑制剂的加入显著改善了生存与缓解情况。但在胃食管腺癌HER2靶向治疗领域，并非联合疗法越多越好，如JACOB研究中双靶联合化疗并未能显著延长OS。因此，如何优化一线治疗方案成为核心议题。

泽尼达妥单抗作为双特异性抗体，能够同时结合HER2的两个表位，诱导受体聚集，从而强效激活CDC、ADCC及ADCP机制。这种独特优势使其能更强地激活免疫系统，并与替雷利珠单抗产生优异的协同效应。在疗效方面，加用替雷利珠单抗后，患者的疗效持续时间明显延长，三药联合组的中位OS从19个月显著提升至26个月。虽然本研究在设计上未将当前的“标准疗法”（曲妥珠单抗+帕博利珠单抗+化疗）作为对照，且未按PD-L1状态进行分层，但预设亚组分析显示，PD-L1阳性与阴性患者均能从中获益，这一发现具有较高的临床参考价值。

小结

对比曲妥珠单抗联合化疗，泽尼达妥单抗联合替雷利珠单抗及化疗显著改善了OS、PFS及ORR；而泽尼达妥单抗联合化疗也显著提升了PFS和ORR，OS亦呈改善趋势。虽然疗效提升伴随着腹泻和输注相关反应等毒性的增加，但通过规范管理均可控。未来，期待随着更多一线研究的推进，HER2阳性胃食管腺癌的治疗格局将迎来更多突破。

责任编辑：Jelly
排版编辑：xiaodong

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