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2026 ASCO GI丨新型KRAS G12D抑制剂展现强劲潜力，晚期胰腺癌迎精准靶向新希望

01月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在2026年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO GI）上，来自加州大学洛杉矶分校大卫·格芬医学院的Zev Wainberg教授代表研究团队，分享了一项备受瞩目的口头报告。该报告公布了新型口服KRAS G12D抑制剂INCB161734单药或联合化疗治疗晚期/转移性胰腺导管腺癌（PDAC）的初步I期临床研究结果。作为一种高选择性的KRAS G12D抑制剂，INCB161734为这一长期缺乏有效靶向手段的难治性癌种带来了新的治疗希望。

精准靶点：针对PDAC核心驱动基因的新策略

KRAS G12D突变是胰腺导管腺癌（PDAC）、结直肠癌（CRC）和非鳞状非小细胞肺癌（nsNSCLC）中最常见的致癌驱动因素之一，其中在PDAC中的发生率高达39.5%。INCB161734是一种新型、口服、高选择性的ON/OFF状态KRAS G12D抑制剂，其对突变体的选择性比野生型KRAS高出80倍以上。在临床前研究中，该药物在KRAS G12D异种移植和同基因肿瘤模型中均展现了强劲的单药抗肿瘤活性，并能在联合化疗时增强肿瘤生长抑制效果。基于这些前期数据，研究团队开展了该项I期研究，旨在评估INCB161734在晚期实体瘤患者中的安全性和初步疗效。

研究设计：单药探索与联合化疗的双轨并行

本研究包含单药治疗和联合化疗两个部分。单药治疗部分涵盖了从200 mg到1600 mg每日一次（qd）的剂量爬坡，以及在600 mg和1200 mg qd剂量下的剂量扩展研究。联合治疗部分则重点探索了INCB161734与标准方案（GEMNabP或mFOLFIRINOX）的联合治疗。

截至2025年11月11日，共有61名PDAC患者接受了1200 mg qd的单药治疗，另有28名和16名患者分别接受了INCB161734联合GEMNabP或mFOLFIRINOX的治疗。入组患者多为重度经治人群，单药组中位既往治疗线数为2线，且均未接受过KRAS G12D选择性抑制剂治疗。

安全性观察：耐受性良好且不增加化疗负担

研究结果显示，INCB161734在1200 mg qd的推荐剂量下具有良好的安全性和耐受性。在单药治疗组中，最常见的所有等级治疗相关不良事件（TRAE）包括恶心（59.0%）、呕吐（57.4%）、腹泻（54.1%）和疲劳（32.8%），其中大部分胃肠道反应为1级，通过对症药物即可缓解，且呕吐主要局限于首个治疗周期。有3%的单药组患者因TRAE导致停药。在联合化疗方面，INCB161734并未降低化疗的剂量强度，且其耐受性与单纯的标准方案化疗基本相当，这证实了该联合方案在临床实践中的可行性。

疗效突破：深度缓解与快速分子学响应

在重度经治的PDAC患者中，INCB161734展现了令人鼓舞的抗肿瘤活性。接受1200 mg qd单药治疗的41名可评价患者中，疾病控制率（DCR）达到78%，客观缓解率（ORR）为37%。在联合化疗组中，600 mg和1200 mg剂量下的DCR分别达到了87%和88%，ORR在1200 mg联合组中更是高达50%。

分子层面，血浆ctDNA监测确认了快速的分子学响应：在接受1200 mg剂量治疗的患者中，66%实现了早期分子学缓解（MR），而联合化疗则能进一步将MR比例提升至80%。此外，通过临床基因组学分析发现，SMAD4、ATM突变和KRAS拷贝数（CN）增加可能与药物耐药机制有关。

展望未来：迈向一线治疗的III期征程

基于目前获得的积极结果，INCB161734已初步确定II期推荐剂量（RP2D）为1200 mg qd。研究团队计划于2026年启动一项名为DAWN-303的全球III期临床研究，旨在评估INCB161734联合化疗方案在一线转移性PDAC患者中的疗效。同时，针对结直肠癌等其他KRAS G12D突变实体瘤的联合治疗探索也在同步推进中。INCB161734的出现，有望为KRAS G12D突变胰腺癌的靶向治疗带来精准、高效的新选择。

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-as