在新药时代，多发性骨髓瘤（MM）的治疗格局正经历着深刻的变革。以CAR-T细胞疗法和双特异性抗体为代表的免疫疗法，不仅为复发/难治性MM（RRMM）患者带来了深度缓解的希望，更将MM治疗目标推向了“功能性治愈”的新高度。在这一背景下，微小残留病（MRD）检测凭借其精准评估疗效、预测复发风险的巨大潜力，正逐渐成为指导个体化治疗决策的“罗盘”，引领着MM治疗迈向真正的精准化与个体化时代。另外，随着MM患者生存期的显著延长，骨骼健康已成为影响MM长期生活质量的核心议题，骨保护治疗也因此从辅助支持地位，转变为贯穿始终的基础性治疗。【肿瘤资讯】特邀温州医科大学附属第一医院江松福教授，深度解析新药时代下免疫疗法、骨保护治疗与MRD指导治疗策略如何交织融合，共同构筑MM全程管理的未来蓝图。
温州医科大学附属第一医院血液内科主任
温州医科大学第一临床学院内科二系主任
中国医师协会血液科医师分会委员
中国临床肿瘤学会首届骨髓瘤专委会委员
中国抗癌协会血液肿瘤整合康复专委会常委
中国抗癌协会淋巴瘤整合康复专委会委员
中国医药教育协会血液病学专委会常委
中国医院协会罕见病专委会委员
中国人体健康科技促进会浆细胞疾病专委会委员
浙江省健康服务业促进会血液转化专委会副主委
浙江省医学会血液病学分会委员
浙江省血液病学医师协会常委
浙江省免疫学会血液免疫分会常委
浙江省抗癌协会血液肿瘤分会委员
浙江省抗癌协会肿瘤生物治疗分会委员
精准博弈：免疫疗法在MM治疗中的战略布局
江松福教授：随着以靶向BCMA、GPRC5D为代表的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法及双特异性抗体（BsAbs）在RRMM治疗中展现出高缓解率与深度缓解潜力，MM的临床治疗目标正经历深刻变革，即从单纯延长生存期向实现MRD阴性乃至功能性治愈跨越。在此背景下，临床医师在为MM患者制定个体化联合治疗或序贯治疗策略时，应综合考量治疗药物的抗瘤机制、既往疗效数据、缓解持久性及毒性谱，并结合患者的疾病负荷、侵袭性特征（如髓外病变）、既往治疗史及免疫功能状态，旨在最大化治疗的缓解深度与持续时间。
针对不同临床场景，MM治疗路径的选择体现了高度的差异化与精准化。对于体能状态良好、追求长期深度缓解的年轻MM患者，靶向BCMA CAR-T细胞治疗通过体外改造自体T细胞，赋予其精准识别并清除恶性浆细胞的能力，具备卓越的肿瘤杀伤活性及持久的体内扩增潜能，是该类患者的优选治疗之一。多项研究显示，BCMA CAR-T细胞治疗MM可以诱导较高的完全缓解（CR）率以及MRD阴性率，部分患者可以实现长期无进展生存。
相比之下，靶向BCMA或GPRC5D的双特异性抗体具有“即用型（Off-the-shelf）”、启动迅速及起效快的优势。因此，对于病情进展迅猛、急需控制高肿瘤负荷的MM患者，双特异性抗体可作为首选的快速降负荷手段，或作为CAR-T细胞治疗前的“桥接治疗”，以显著降低回输CAR-T细胞时因高肿瘤负荷所诱发的严重细胞因子释放综合征（CRS）及其他并发症风险。而对于不适合或拒绝细胞治疗的frail患者，双特异性抗体因剂量可调、给药可控的优势，成为获益明确的长期维持治疗选择。
在MM耐药管理与序贯治疗方面，动态调整显得尤为关键。对于既往接受过BCMA靶向治疗后复发的MM患者，应优先考虑转换靶点的治疗策略，如选用GPRC5D靶点或跨抗原治疗策略，利用GPRC5D疗法对BCMA治疗盲区的覆盖能力，规避因抗原丢失或下调导致的交叉耐药，从而使患者在多线治疗后仍能实现深度缓解。
此外，在安全性管理层面，鉴于免疫治疗相关毒性（如CRS、长期血细胞减少及感染风险），序贯应用T细胞定向疗法时必须评估MM患者既往的免疫抑制程度，必要时实施更为谨慎的间隔期支持治疗与感染防控。同时，临床医生还应将高灵敏度的MRD监测纳入全程管理。对实现MRD阴性的MM患者，可酌情调整维持治疗策略，而对MRD阳性或分子学复发的患者则早期切换至不同机制的免疫治疗方案。
综上所述，通过建立基于免疫机制互补与动态评估的综合诊疗体系，合理运用桥接、诱导、维持及序贯治疗策略，方能实现风险可控的MM个体化精准治疗。
固骨安身：MBD全程管理是保障MM患者长期高质量生存的基石
江松福教授：随着免疫治疗等新型疗法的广泛应用，MM患者的生存期得以显著延长，因此，对长期生活质量的关注已成为MM临床管理的重要议题。由疾病进展直接导致的骨质破坏，会显著增加MM患者发生骨相关事件（SREs）的风险，从而严重影响其生存、预后及生活质量。因此，骨骼健康是影响MM患者长期生活质量的关键因素。
骨保护治疗在MM全程管理中具有明确的临床价值，其核心在于延缓或预防骨破坏、降低SREs发生率、缓解疼痛并维持患者的功能状态。这不仅能直接改善MM患者的生活质量，也为持续、有效的抗肿瘤治疗奠定了坚实基础。
目前，临床用于MM骨保护治疗的主要药物包括双膦酸盐类与RANKL抑制剂，如地舒单抗。两类药物均通过抑制破骨细胞活性与骨吸收功能发挥作用。双膦酸盐通过抑制骨吸收、减少骨质流失来降低SREs风险。但需注意，约60%的双膦酸盐以原形经肾脏排泄，这一药物代谢特性可能限制其在肾功能不全MM患者中的应用。地舒单抗作为一种全人源化单克隆抗体，通过特异性抑制RANKL来阻断骨吸收通路。但地舒单抗的代谢清除主要通过网状内皮系统，不依赖肾脏排泄，因此可为MM患者保留更多肾单位。此外，地舒单抗通常以每月一次的皮下注射给药方式，相较于静脉输注更为便捷。
基于MM目前”高质量长期生存“的全程管理目标，患者在确诊之初即应尽早接受骨保护治疗，以阻断或延缓骨破坏进程，降低病理性骨折和脊柱塌陷的发生率；同时，应致力于促进疼痛缓解与身体功能保全，并通过与系统性抗肿瘤治疗的协同作用，降低MM相关并发症对总体治疗耐受性的负面影响。基于此，《多发性骨髓瘤骨病临床诊疗指南（2024年版）》明确建议，所有活动性MM患者，无论在影像学检查中是否存在相关骨病证据，均应接受骨保护治疗。对于已有明显骨破坏、骨质疏松或存在高危骨折风险的患者，亦应在多学科评估后酌情启动干预。总体而言，骨保护治疗的启动时机应遵循“早期识别、尽早干预、个体化选择”的核心原则。此外，在启动抗MM治疗的同时，应尽快完成对患者的基线牙科评估及营养与矿物质状态的评估与校正，并在无禁忌的情况下，同步或尽早开始骨保护治疗，以最大限度地减少首次及后续SREs的发生。
关于骨保护治疗的时长与随访策略，现有指南通常建议治疗应持续至少两年。此后，需根据病情活动度、SREs的发生情况及MM患者对不良反应的耐受风险，进行个体化的调整。对于无法长期接受静脉双膦酸盐治疗或存在肾功能损害的MM患者，地舒单抗可作为重要的治疗选择。对于已获得持续深度缓解、无活动性MBD，且药物相关性颌骨坏死（MRONJ）风险较高的患者，可考虑延长给药间隔或暂停治疗，但须实施严格的临床监测。
在安全性管理方面，MRONJ与低钙血症是骨保护治疗中最受关注的不良事件。首先，为降低MRONJ的发生率，临床实践中应在启动骨保护治疗前，对所有MM患者进行全面的基线牙科评估，处理潜在的牙源性感染灶或拔除无法保留的患牙。当需要进行侵入性牙科操作时，应在多学科团队讨论后，审慎权衡暂停给药的风险与收益以及手术时机。其次，治疗期间，应加强MM患者的口腔卫生教育，并进行定期的牙科随访。同时，所有接受骨保护治疗的MM患者均应常规补充钙剂和维生素D，并严密监测血钙水平，对高危患者采取更积极的预防与纠正措施。总体而言，周密的基线评估、规律的随访监测以及及时的早期干预，是实现骨保护治疗长期获益最大化、同时将严重并发症风险最小化的关键策略。展望未来，随着抗MM治疗目标向“长期生存”乃至“功能性治愈”演进，骨保护治疗策略也应从单一的抗骨吸收干预，拓展为抗吸收与促成骨并重的综合性管理模式。
综上所述，骨保护治疗在当代MM全程管理中具有不可或缺的临床价值，其核心目标应聚焦于早期预防SREs，维持患者的机体功能与生活质量，并在个体化评估的基础上，尽早启动并动态调整治疗时机与持续时间。
迈向“无残留”时代：MRD驱动的MM个体化治疗路径图
江松福教授：一旦MRD被确立为指导MM临床决策的核心依据，MRD指导的治疗策略将在多个环节实现临床转化，从而推动真正的MM个体化治疗。
首先，MRD评估可用于动态调整MM的治疗强度。对于经过诱导、移植或全程治疗后，持续达到高灵敏度检测阈值MRD阴性的低风险患者，可在全面评估其疾病生物学特征与免疫恢复状态后，考虑缩短强化巩固疗程或在临床试验框架下尝试停止维持治疗，以期减少长期治疗的累积毒性与医疗负担。反之，对于MRD持续阳性或出现分子学复发的患者，应将其及时识别为高风险状态，并考虑启动更强化的治疗方案或转换为新机制药物的治疗。这种基于缓解深度的风险适应型治疗模式，已在多项前瞻性研究中获得初步验证。例如，MASTER研究证实，通过MRD监测，可以安全地将部分达到持续MRD阴性的MM患者转入观察等待，而无需无限期延长治疗。
其次，MRD的临床转化与应用要求建立明确的检测标准、关键时间点以及多模态确认路径。因此，建议将高灵敏度的下一代测序（NGS）或高质量的多参数流式细胞术（MFC）作为核心检测方法，并辅以功能影像学（如PET-CT）及外周血循环肿瘤DNA（ctDNA）、循环浆细胞等非侵入性标志物，以实现分子学、影像学与细胞学的多维度确认。同时，还应规范MRD的监测频率与时间节点，以降低假阴性及诊断滞后所带来的误判风险。国际骨髓瘤工作组（IMWG）发布的MRD评估共识，已为MRD指导的临床实践提供了方法学基础。然而，在具体的缓解深度阈值、重复确认次数以及启动治疗变更的确切时机等方面，仍需通过设计严谨的多中心、随机对照试验来进一步确证，以确保其临床应用的安全性和长期获益。
第三，任何基于MRD指导的治疗降级或升级，均应有前瞻性临床试验证据作为支撑，并应在医患共享决策的框架下进行。目前，已有若干研究在探索MM患者达到多模态MRD阴性后停止维持治疗的可行性。初步结果显示，在严格的入组标准与密切的随访监测下，部分MM患者在停药后仍可维持MRD阴性状态，并获得持续的无进展生存。这为未来将MRD状态作为停药决策的可靠依据提供了实践路径，但其广泛适用性与长期风险仍有待更多随访数据的支持。因此，在日常临床实践中落实MRD指导的决策时，必须建立规范的患者筛选标准、明确的治疗调整时间窗以及详细的复发后再治疗预案。同时，这需要血液肿瘤科、造血干细胞移植科、分子病理科及影像科等多学科团队的紧密协作。
最后，MRD指导治疗策略的成功实施，亦依赖于多个体系性要素的构建。这包括保障检测技术的可及性与标准化质量控制；推动临床信息系统对MRD动态监测数据的整合，以支持智能决策算法的开发；以及在不同地区和医疗资源背景下，开展成本-效益评估并建立完善的患者教育机制。若能在这些组织与方法学层面达成共识，并完成关键的随机对照试验证实其临床价值，MRD将有望从一个单纯的预后指标，转变为一个能够精确调控治疗强度、时长与序列的临床实践工具，最终实现以缓解深度为导向、以长期生活质量为核心目标的MM个体化精准治疗。
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