首页 > 文章详情

【医施荟】IDH公开课第七期——刘立根教授：解析血液肿瘤疗效终点选择，艾伏尼布验证深度缓解与生存获益

08月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

导读

自1923年Otto Warburg教授提出瓦博格效应，揭示肿瘤细胞能量异常代谢特征以来，人类对癌症异常代谢的探索已历经百年^[1-2]。在血液肿瘤领域，IDH突变的发现为我们理解肿瘤的代谢调控提供了新的视角。随着对IDH突变机制的深入研究，以及国内首个IDH1抑制剂艾伏尼布的出现，IDH1突变急性髓系白血病（AML）诊疗领域燃起了新的希望之光。基于此，【肿瘤资讯】特别企划【IDH公开课】系列，旨在深入解析AML中的IDH突变难题，探讨艾伏尼布治疗的最新进展，探索精准诊疗新策略。

本期主题

在血液肿瘤临床试验中，如何选择合理的研究终点以准确评估疗效，一直是医学界关注的焦点。传统化疗时代，总生存期（OS）作为疗效评估“金标准”可直接反映治疗对患者生存期的改善，但也存在样本量大、观察时间长等局限性。随着靶向治疗和免疫治疗的兴起，缓解率[如客观缓解率（ORR）]成为常见的替代终点，但其与OS的一致性仍存在争议。本期【IDH公开课】特别邀请到上海交通大学医学院附属同仁医院刘立根教授，围绕血液肿瘤中缓解率与OS的相关性这一核心议题，通过详实的临床研究数据和真实世界案例，深入剖析当前疗效评估面临的核心挑战与优化策略，并系统阐释了IDH1抑制剂艾伏尼布在实现AML患者深度缓解与长期生存方面的独特价值。

血液肿瘤临床研究终点的选择：OS与缓解率的权衡

在2023年启动的178项Ⅱ/Ⅲ期AML临床研究中，大多数研究选择OS和缓解率作为研究的主要研究终点（图1）^[3]。其中，OS被视为血液肿瘤疗效评价的金标准，其方法学优势体现于：死亡事件判定客观，避免评估偏倚；终点确认无需辅助检查；临床解读指导性强^[4]。OS记录的生存获益直观反映治疗方案价值，无需统计学转化^[5]，是目前循证级别最高的疗效证据^[6]。然而，OS的局限性同样显著：需大样本量和长期随访，导致研究成本高、周期长，且易受后续治疗、非癌症死亡等因素影响^[7]。

图1. 在近期AML领域2/3期临床研究中常用的终点指标

因此，缓解率成为研究常用的替代终点，其核心优势在于可缩短审批时间（较OS缩短19个月）^[8]，且目前已有大量适应症通过缓解率获批，统计数据显示，在FDA批准的实体瘤和血液系统恶性肿瘤适应症中，基于缓解率获批的占比高达38%（图2）。

图2.2006至2017年，基于不同终点指标获得FDA批准的有关实体瘤和血液系统恶性肿瘤适应症的比例

然而，缓解率与OS之间仍存在不一致性。据统计，2011年~2017年，美国FDA基于短期替代终点共批准65种药物71项肿瘤适应症，其中仅32%的适应症有明确OS获益^[9]。在中国，2005年~2020年基于短期替代终点共批准78种药物141项肿瘤适应症，其中仅48%的适应症有明确OS获益^[10]。在临床试验层面，以Viale-A研究为例^[11]，对于新诊断不适合强化化疗（unfit）的IDH1突变AML患者，维奈克拉联合阿扎胞苷（Ven+Aza）方案虽能实现较高缓解率[完全缓解+完全缓解伴血液学不完全恢复（CR+CRi）率为56.5%]，但中位OS仅10.2个月。

IDH1抑制剂可为髓系肿瘤患者带来高缓解和长生存：从研究数据到临床实践的印证

近年来，随着对IDH1突变机制的深入研究，IDH1抑制剂在髓系肿瘤治疗中的应用取得了显著进展，尤其是艾伏尼布的出现，为IDH1突变的AML患者带来了新的希望。多项临床研究显示，艾伏尼布不仅能够显著提高缓解率，还能延长患者的生存期。

AGILE研究是一项全球、双盲、随机、安慰剂对照Ⅲ期研究^[12]，旨在评估与安慰剂联合阿扎胞苷相比，艾伏尼布联合阿扎胞苷（Ivo+Aza）在新诊断Unfit的IDH1突变AML患者中的疗效和安全性。研究结果显示，Ivo+Aza组的CR/CRi率达到54%，同时中位OS达到了29.3个月，表明AGILE研究中缓解率较好的转化为了生存获益，Ivo+Aza方案不仅能够显著提高缓解率，还能显著延长患者的OS。

AG120-C-001研究是艾伏尼布单药治疗的关键性研究^[13]，纳入了179例复发/难治性（R/R）IDH1突变AML患者。结果显示，CR率达24%，CR+完全缓解伴部分血液学恢复（CRh）率为31.8%，ORR达41.9%。更重要的是，缓解深度与生存显著相关：达到CR/CRh的患者中位OS为18.8个月，显著高于未达CR/CRh的9.2个月和未缓解者的4.7个月（图4），验证了“缓解越深，患者生存越久”的临床规律。

图3. 达到CR/CRh的患者中位OS可达18.8个月

2024年美国血液学年会（ASH）中报告了一项多中心Ⅰb/Ⅱ期研究^[14]，评估了艾伏尼布联合维奈克拉±阿扎胞苷（IVO+VEN±AZA）方案在IDH1突变恶性血液肿瘤[包括初治、R/R AML及高危骨髓增生异常综合征（MDS）/骨髓增殖性肿瘤（MPN）]中的疗效。截至2024年3月，共纳入56例患者，中位随访36个月，总人群中位OS尚未达到，3年OS率高达71%；中位无事件生存（EFS）50.4 个月，中位缓解持续时间（DOR）43.4 个月，3年EFS率和DOR率分别为67%和59%。其中，R/R AML患者的ORR达83%，复合完全缓解（CRc）率为83%，78%的患者在最佳缓解时实现可测量残留病（MRD）阴性（图5），3年OS率和EFS率分别为52%和54%（图6），证实含艾伏尼布的联合方案能在深度缓解的基础上实现长期生存。

图4. R/R AML患者的最佳缓解和最佳缓解时的MRD

图5. R/R AML患者3年OS、EFS和DOR率

真实世界的临床案例进一步验证了研究结论。2024 ASH大会上报告的4例中国IDH1突变AML患者的长期随访数据显示^[15]：65岁初诊适合强化治疗的AML患者，经诱导化疗联合艾伏尼布维持，CR持续时间超18个月；59岁Unfit的AML患者，接受阿扎胞苷联合艾伏尼布治疗，缓解持续138天；67岁MDS转化的AML患者经含艾伏尼布的四药联合方案治疗后，35天达MRD阴性CR，CR持续时间超20个月，OS超31个月；60岁复发AML患者接受艾伏尼布单药维持治疗后，CR持续时间超65个月，自诊断AML以来OS超94个月。这些案例不仅体现了艾伏尼布在不同临床场景下的疗效，更直观展示了深度缓解向长期生存的转化能力。

图6. 4例中国mIDH1 AML患者长生存报告

综上，艾伏尼布单药或联合治疗方案，在IDH1突变髓系肿瘤中实现了高缓解率与长生存的双重突破，临床研究初步证实，基于IDH1抑制剂艾伏尼布方案的高缓解可以转化为长生存（29.3个月）。为这类患者的精准治疗提供了有力依据。

结语

本期IDH公开课通过系统分析血液肿瘤中缓解率与OS的关系，揭示了深度缓解对于改善患者长期预后的关键作用。在本次公开课的分享中，刘立根教授深入探讨了当前疗效评估面临的挑战与优化策略，并结合艾伏尼布的临床研究数据及真实世界案例，充分论证了其在实现高缓解率和长生存方面的显著优势。这些发现不仅为IDH1突变髓系肿瘤患者的精准治疗提供了重要依据，也为未来血液肿瘤的临床研究设计和终点选择指明了方向。未来，随着更多创新疗法的探索和个体化治疗策略的完善，血液肿瘤患者的生存获益有望进一步提升。

专家简介

刘立根教授

上海交通大学医学院附属同仁医院血液科主任医师、主任、研究生导师

上海血液学研究所副所长

上海市仁心医者杰出专科医师奖获得者

中华中医药学会血液分会常务委员

中国医师协会血液科医师分会组织细胞疾病专委会委员

中国老年医学学会血液学分会委员

中国康复医学会血液病分会委员

上海市医学会血液学专科分会委员/秘书、上海市医师协会血液专科医师分会副会长、上海市抗癌协会血液肿瘤专业委员会、上海市免疫学会血液免疫专业委员会、上海市中西医结合学会血液病分会副主任委员、中国噬血细胞综合征联盟上海分中心理事长

国家自然基金委员会评审专家、国家和上海市科技奖励评审专家、《内科急危重症杂》志常务编委、Frontiers in immunology等期刊编委、Apoptosis等国际期刊审稿专家

从事血液病临床38年，擅长髓系肿瘤、淋系肿瘤、骨髓瘤和血栓与止血性疾病诊治。主持过国家自然基金面上项目、上海市科委攻关课题、上海市卫健委和区局级课题12项，发表论文80篇，参编专著8部，其中副主编3部。

参考文献：

[1]Nat Metab. 2023 Nov;5(11):1840-1843

[2]Oncol Lett. 2012 Dec;4(6):1151-1157

[3]Clinicaltrials.gov/（2025-03-10）

[4]刘怀, et al. 肿瘤临床试验总生存时间的替代终点研究进展. 肿瘤药学.7.2 (2017): 129-134

[5]Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics Guidance for Industry. https://www.fda.gov/media/71195/download

[6]https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/guideline-evaluation-anticancer-medicinal-products-man-revision-5_en.pdf

[7]Delgado A, Guddati A K. Clinical endpoints in oncology-a primer[J]. American journal of cancer research, 2021, 11(4): 1121

[8]Chen EY, et al. JAMA Intern Med. 2019 May 1;179(5):642-647

[9]Zettler M, et al. JAMA Oncol. 2019;5(9):1358-1359

[10]Zhang Y, et al. JAMA Netw Open. 2022;5(8):e2225973

[11]Am J Hematol. 2024 Apr;99(4):615-624

[12]N Engl J Med 2022;386:1519-1531

[13]Pollyea DA. et al. Presented at the ASCO Annual Meeting, June 1–5, 2018, Chicago, IL, USA(Data cutoff: 10 Nov 2017)

[14]ASH annual meeting 2024, Oral 219

[15]ASH annual meeting, publication

免责声明：本资料的内容仅作为科学信息参考，仅用于医疗卫生专业人士的学术交流，请勿用于任何其他用途。若您不是医疗卫生专业人士，请勿观看和/或传播此资料。

本资料可能会出现某些药品信息，但该药品/适应症可能尚未获得国家药品监督管理局的注册批准。医疗卫生专业人士做出的任何与治疗有关的决定应根据患者的具体情况并应参照国家药品监督管理局批准的药品说明书。对于本资料可能提到的相关诊断、治疗方法，请遵守国家卫生健康委员会以及相关部门批准使用的指南或规定。

审批编号：M-TIBSO-CN-202508-00005

责任编辑：肿瘤资讯-Mathilda
排版编辑：肿瘤资讯-yu

08月22日

雷红艳

平遥兴康医院 | 肿瘤科

感谢分享受益匪浅

08月21日

欧阳波

酒钢医院 | 呼吸内科

内容很精彩，值得学习！

08月21日

李祥印

解放军联勤保障部队第967医院 | 肿瘤内科

好好学习天天向上