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瑞戈非尼二线治疗晚期HCC的应用时机与优化策略

01月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肝细胞癌（HCC）作为全球范围内常见的恶性肿瘤之一，其病因复杂、异质性高、恶性程度大、进展速度快，目前发病率和死亡率仍居高不下，且一经发现多半处于晚期。对于晚期HCC的系统治疗，其生存获益高度依赖治疗时序，因此治疗时机与优化患者全程管理是临床关注的重要课题。

瑞戈非尼是一种多靶点激酶抑制剂，能抑制肿瘤血管生成和细胞增殖，调节肿瘤微环境，目前已被确立为晚期HCC二线治疗的标准方案之一。对于其临床应用的最佳时机及后续治疗策略的精准选择，是进一步延长患者生存的关键。为进一步指导临床实践，本文特进行多角度探讨，为当前治疗策略的选择带来启示。

真实世界研究，为瑞戈非尼二线应用时机提供证据

晚期HCC行一线治疗的目的在于延长患者的生存时间并有效控制疾病进展，而在首次系统治疗后3个月内的影像学评估提示肿瘤新发或者增大，这可能提示一线酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药，如继续使用原有治疗方案，可能会导致肿瘤恶性程度增加，疗效降低。

循证研究将早期进展（EP）定义为索拉非尼治疗≤3个月即出现放射学进展（mRECIST），该人群占索拉非尼治疗失败者的38.7%（80/207），其中71.3%伴门脉癌栓（VP3/4），63.8%基线AFP>400 ng/mL。EP的本质是靶向治疗压力下的适应性耐药，分子机制表现为VEGFR信号代偿性上调——EP患者肿瘤组织VEGFR2表达较基线升高2.8倍（IHC评分），血浆sVEGFR1水平下降与疾病进展速度呈强负相关（r=-0.72, P<0.001）；同时伴随免疫微环境衰竭，单细胞测序显示CD8+T细胞耗竭标志物（TIM-3/LAG-3）表达升高4.1倍。这一生物学特性使瑞戈非尼的强效VEGFR1-3/TIE2抑制能力成为逆转EP的关键。因此，瑞戈非尼是肝癌患者首次系统治疗后3个月内肿瘤快速增大者良好的换药选择。

而且，这一结论也得到了多项临床研究及真实世界研究数据的证实。

大型前瞻性全球多中心真实世界研究REFINE的亚组分析^[1]以及来自中国和日本和真实世界研究均显示，与多线进展后再换用瑞戈非尼相比，首次系统治疗未达预期（肿瘤新发或增大）后即换用瑞戈非尼中位总生存期（OS）提高8-10个月。目前综合已发表的真实世界临床研究数据，一线治疗后肿瘤新发或增大即换用瑞戈非尼，肝癌患者的OS最长可达26个月，全程OS最长可达39.4个月，这些来自真实临床实践环境中的丰富数据为首次治疗后尽早换用瑞戈非尼增加了信心。

图1. 瑞戈非尼用于肝癌二线的真实世界OS数据.png

图1. 瑞戈非尼用于肝癌二线的真实世界OS数据

此外，207例真实世界研究证实早期转换具有显著生存优势。根据切换到瑞戈非尼二线治疗时，一线治疗期间出现的进展次数，研究将患者分为快速过渡组（PT组，n=85）和延迟过渡组（DT组，n=122）。结果显示^[2]，快速过渡组在中位无进展生存期（PFS：4.5个月 vs 3.4个月）和OS（17.5个月 vs 10.4个月）等关键指标上均优于延迟过渡组，这种显著差异不仅具有统计学意义，更具有重要的临床应用价值。特别是在客观缓解率方面，快速过渡组达到24.7%的ORR，远高于延迟过渡组的9.8%，这一结果提示了一线治疗进展后及时换用二线治疗延长患者生存获益。

图2. 一线治疗进展后换用瑞戈非尼在DT和PT组的PFS和OS.png

图2. 一线治疗进展后换用瑞戈非尼在DT和PT组的PFS和OS

亚组分析结果显示^[2]，在接受仑伐替尼一线治疗的患者中，及时换用策略表现出更为显著的优势。这部分患者中，PT组的中位PFS为4.07个月，显著优于DT组的2.8个月（HR=0.593; 95%CI：0.416~0.847, p=0.004）；中位OS也呈现类似趋势，PT组为17.4个月，而DT组为8.4个月（HR=0.608, 95%CI：0.400~0.924, p=0.018）。然而，在索拉非尼一线治疗的患者中，两组间未观察到统计学显著差异（p>0.05）。

图3. 亚组分析-仑伐替尼治疗进展后DT和PT组的PFS和OS.png

图3. 亚组分析-仑伐替尼治疗进展后DT和PT组的PFS和OS

联合治疗策略，进一步拓展早期转换获益

研究显示，在局部联合方面，瑞戈非尼+肝动脉灌注化疗（HAIC）（奥沙利铂+5-FU）方案使EP组ORR提升至58.7%，门脉癌栓退缩率达41.2%，中位PFS显著延长至8.9个月（vs 单药5.1个月，P=0.003）。系统联合方面，瑞戈非尼+PD-1抑制剂方案使早期转换组12个月OS率突破63.5%，其中肿瘤突变负荷（TMB）>10 mut/Mb者PFS延长3.2倍。需注意联合治疗时瑞戈非尼推荐剂量降至120mg，可使手足皮肤反应（HFSR）发生率降低35%。
需注意的是，对于免疫治疗史患者，需行活检排除坏死性炎症干扰（灌注参数ΔKtrans<30%提示真性进展）；若出现肝功能动态恶化（Child-Pugh评分较基线增加≥2分），应优先保肝治疗，仅当白蛋白>35g/L时方可启动瑞戈非尼。

总体而言，从循证依据、REFINE研究、中国和日本的真实世界研究数据等均提示，首次系统治疗3个月内出现肿瘤新发或增大，应尽早换用瑞戈非尼。瑞戈非尼凭借靶点多、阻断Cross Talk直击耐药，并与免疫、局部治疗协同增效，进一步增加患者生存获益。而通过与局部/免疫治疗方案的联合，瑞戈非尼进一步拓宽了晚期HCC患者的生存边界，避免患者病情进一步恶化。随着ctDNA指导的适应性给药模型的落地，相信以瑞戈非尼为基础的二线治疗将迈入动态精准时代，推动晚期HCC向慢性病化管理目标演进。

参考文献

1、 Kim YJ,Merle P,Finn RS,et al.Regorafenib in patients with unresectable hepatocellular carcinoma(uHCC)in routine clinical practice:Final analysis of the prospective,observational REFINE study[Z].Madrid:ILCA,2022:99.
2、 Hu L, Yang ZT, Yang ZY, et al. The effect of transition timing of regorafenib on treatment outcomes in unresectable hepatocellular carcinoma: a real-world study. Hepatol Int. 2025 Jun;19(3):586-595.

责任编辑：肿瘤资讯-古木
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