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打破"天劫"丨"瑞幸组合"荣登Nature子刊！瑞戈非尼携手信迪利单抗助力中国MSS肠癌免疫治疗"逆天改命"

03月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

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近日，一项由天津医科大学肿瘤医院开展的“瑞戈非尼联合信迪利单抗治疗微卫星稳定（MSS）型结直肠癌”的研究发表于国际权威期刊Nature Communications（IF=14.7），这也是目前国内样本量最大的靶免联合治疗MSS型转移性结直肠癌（mCRC）的前瞻性研究之一。“瑞幸组合”曾多次亮相美国临床肿瘤学会（ASCO）年会等国际舞台。这一成果荣登Nature子刊可谓水到渠成，既是对研究团队多年深耕的实至名归，也印证了该治疗方案在肠癌治疗领域的突破性价值。

作为拜耳公司自主研发的多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），瑞戈非尼于2017年获中国药监局批准用于mCRC三线治疗。瑞戈非尼基于CORRECT和CONCUR两项全球多中心III期研究的坚实证据，成为首个在经治mCRC患者中实现总生存期（OS）显著获益的TKI类药物，突破性解决三线治疗时代缺乏标准方案的临床需求，奠定其在国内外肠癌指南中的优选地位。不同于其他TKI靶向治疗，瑞戈非尼通过抗血管生成与免疫调节双重机制，攻坚克难，成功将MSS型"冷肿瘤"转化为"热肿瘤"，打破“天劫”，改写MSS肠癌治疗“天命”。【肿瘤资讯】特邀该研究通讯作者、天津医科大学肿瘤医院刘锐教授进行深入点评。

刘锐

天津医科大学肿瘤医院消化科副主任医师肿瘤学博士硕士生导师

北京肿瘤防治研究会消化肿瘤专委会常委
天津市医疗健康学会肿瘤专委会常委
天津抗衰老学会肿瘤专委会委员
中国研究型医院协会消化肿瘤专委会青委
中国抗癌协会肿瘤支持治疗专委会青委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会青委
天津市“131”创新型人才

混天绫搅动肿瘤微环境，"瑞"火燃尽"

冷肿瘤"壁垒

MSS型的mCRC对免疫检查点抑制剂的反应不佳，属于典型的“冷”肿瘤，免疫联合治疗的探索旨在将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，这也是克服MSS型mCRC免疫治疗难题的关键。越来越多的证据表明，抗血管生成药物与PD-1检查点抑制剂的联合应用可以通过调节血管生成和抗肿瘤免疫，共同影响肿瘤微环境。

对此，REGONIVO研究结果的公布率先点燃了领域内研究者的激情。瑞戈非尼联合纳武利尤单抗后线治疗MSS型肠癌患者，一举拿下33%的客观缓解率（ORR）和7.9个月的无进展生存（PFS）。虽然在后续的“复制”研究中，数据有所不同，但依然将“REGONIVO模式”推向了临床研究的前沿阵地。

在由中国医学科学院肿瘤医院联合江苏省肿瘤医院等10家医院开展的超过500多例大型研究中，研究者们在真实世界环境中再次证实了瑞戈非尼联合免疫的疗效。结果显示，瑞戈非尼联合免疫组（n=161）中位OS较瑞戈非尼单药组(n=376)显著延长了3.5个月（13.5 个月 vs 10.0 个月，P=0.001）。这一发现提示瑞戈非尼联合免疫确实具有“1+1＞2”的疗效。

击穿“冷”肿瘤的冰封壁垒，点燃免疫系统的燎原烈焰。瑞戈非尼之所以能和免疫药物联合化身“破冰者”，得益于其独特的抗肿瘤机制。瑞戈非尼作为一种多靶点TKI，能够靶向多种酪氨酸激酶，包括VEGFRs、TIE2、PDGFR、FGFR、RET和CSF1R。瑞戈非尼可通过下调血管生成、肿瘤细胞增殖、侵袭和转移发挥抗肿瘤作用。此外，借助多重免疫增敏机制，瑞戈非尼可与免疫药物协同增效。

在“REGONIVO模式”本土化的探索中，国产信迪利单抗是一款疗效优异的免疫药物选择。对于中国患者而言，“瑞幸组合”的可及性、经济性更高，有必要开展高质量的临床研究进一步夯实疗效和安全性数据，为中国MSS型肠癌患者提供更多治疗选择。

百例破壁领跑全球数据，灵珠护体构筑

安全长城

研究方法

本研究是一项单臂、开放标签的II期临床试验（NCT04745130），旨在评估抗血管生成药物瑞戈非尼与信迪利单抗联合治疗MSS mCRC患者的疗效和安全性。研究共纳入103名患者，接受瑞戈非尼（80 mg口服，每日一次，连续3周，休息1周）和信迪利单抗（200 mg静脉注射，每3周一次）治疗，直至疾病进展或出现不可耐受的不良事件。主要终点为OS，次要终点包括PFS、ORR、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。

患者基线

患者基线特征呈现晚期结直肠癌典型分布，中位年龄57岁（范围28~75岁），男性占比59.2%（61例），ECOG评分0分、1分、2分者分别占20.4%、66.0%、13.6%。原发肿瘤部位以左半结肠为主（84.5%，87例），61.2%（63例）存在肝转移，47.6%（49例）出现多器官转移。分子分型显示RAS/RAF野生型占51.5%（53例），突变型占48.5%（50例）。所有患者均接受过系统性治疗，其中83.5%接受过抗VEGF治疗（贝伐珠单抗等），45.6%使用过抗EGFR治疗（西妥昔单抗等），71.8%接受过2线系统治疗，28.2%患者接受过≥3线治疗，基线特征充分反映了难治性晚期肿瘤患者群体特征。

临床疗效

中位随访时间为19.9个月，中位OS为14.1个月（95% CI: 10.5个月~17.7个月，图1），中位PFS为4.1个月（95% CI: 3.4个月~4.8个月，图2）。ORR为21.4%，DCR为63.1%，DoR达13.0个月（95% CI: 2.5个月~23.5个月）。

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图1 OS数据

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图2 PFS数据

安全性

治疗相关不良事件（TRAE）发生率为96.1%，其中8.7%为3级TRAE，未发生4~5级TRAE或严重不良事件（SAE）。常见TRAE包括乏力（29.1%）、手足综合征（27.2%）、胃肠道症状（25.2%）等。大多数不良事件为轻度至中度，患者耐受性良好。

“三昧真火”淬炼治疗密钥，非肝转移亚组OS 19.2月碾压历史数据

“瑞幸组合”在MSS型肠癌患者中表现惊艳，后续借助精准医学，ORR数据还将持续提升。生物标志物和优势人群的探索有望进一步发挥瑞戈非尼联合免疫的治疗优势。既往多项研究表明，非肝转移患者更能从瑞戈非联合免疫治疗中获益。REGONIVO研究显示，瑞戈非尼联合免疫三线治疗MSS型肠癌患者的整体ORR为33%，在非肝转移亚组中可达58.3%；REGOTORI研究中整体人群和非肝转移亚组的ORR分别为15.2%和30%；“美国REGONIVO”( NCT03712943)研究中，整体人群和非肝转移亚组的ORR分别为10%和25%，PFS也有明显的差距，分别为4.3个月和8.9个月。此次“瑞幸组合”也得到了一致的结论：非肝转移亚组19.2个月的中位OS与5.4个月的中位PFS均显著优于肝转移亚组（12.4个月、3.1个月，图3~4）。

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图3 非肝转移亚组OS显著优于肝转移亚组

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图4 非肝转移亚组PFS显著优于肝转移亚组

在其他靶免组合中，非肝转移亚组也具有生存获益优势。LEAP-017研究采用仑伐替尼联合帕博利珠单抗对比瑞戈非尼/TAS-102，尽管总体OS未达到主要终点，亚组分析同样显示非肝转移MSS型肠癌患者靶免联合治疗比标准治疗获益更大。纵观REGONIVO、REGOTORI及LEAP-017等关键研究，非肝转移亚组始终展现出稳定的生存获益趋势，其疗效水平已逼近MSI-H型肠癌免疫治疗的响应阈值。这一跨研究的一致性发现，正在重塑学界对MSS型肠癌免疫治疗潜力的认知——当MSI-H/dMMR型肠癌凭借免疫单药治疗改写临床实践后，非肝转移的MSS型患者或将成为下一个免疫治疗敏感亚群。

此外该研究在CD8+ T细胞和RAS/RAF野生型患者群体中揭示了重要的临床与生物学关联，对基础研究和临床研究都提供了极具价值的探索方向。针对CD8+ T细胞的分析显示，治疗敏感组的肿瘤微环境中CD8+ T细胞密度显著高于耐药组，且这些细胞与肿瘤细胞的空间距离更短。提示免疫细胞的密度空间定位是影响治疗响应的重要因素。而其他免疫细胞（如FoxP3+调节性T细胞、CD68+巨噬细胞等）的密度及空间分布未表现出显著差异，进一步突出了CD8+ T细胞在此联合治疗中的核心作用。在分子标志物层面，RAS/RAF野生型患者的中位OS达到23.3个月，显著优于突变型患者的12.1个月。这一差异可能与野生型肿瘤的免疫微环境特性相关，后续值得进行更深入的探索研究。

结语

当哪吒的混天绫搅动肿瘤微环境，"瑞幸方案"以14.1个月OS突破MSS肠癌治疗的天命桎梏。风火轮般疾驰的临床数据背后，是抗血管生成与免疫调节的共振。中国智慧改写的不仅是ORR超20%的治疗坐标，更是"冷肿瘤不可治"的认知边界。展望未来，随着AI辅助生物标志物解码，"瑞幸组合"将如哪吒开启三头六臂法相，构建多维度治疗矩阵，或将为MSS肠癌患者开启第二次生命重塑。这场医学界的"逆天改命"，印证了那句宣言：我命由我不由天！

责任编辑：肿瘤资讯-QTT
排版编辑：肿瘤资讯-jj