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吴小华教授：罕见瘤种“破冰”——瑞索利塞获日本孤儿药认定，中国原研药有望改写卵巢透明细胞癌治疗格局！

07月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

卵巢透明细胞癌（OCCC）是一种相对少见的卵巢上皮性癌的病理亚型，亚洲地区高发^[1-3]。目前其治疗仍以手术和化疗为主，但OCCC对铂类化疗药物敏感性较低，晚期及复发患者的预后不佳^[4]，临床亟待更有效的治疗手段。近年来，针对OCCC分子特征的靶向药物治疗研究不断深入，其中我国自主研发的高选择性磷脂酰肌醇3-激酶α（PI3Kα）抑制剂瑞索利塞进展显著。近日，该药物更是荣获日本厚生劳动省（MHLW）的孤儿药认定，用于治疗既往接受化疗后疾病进展或复发的携带PIK3CA基因突变的卵巢透明细胞癌，有望加速在日上市进程，为中国创新药国际化树立标杆。基于此，【肿瘤资讯】特邀瑞索利塞（CYH33-G201）全球主要研究者复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授围绕疾病特征、治疗未尽之需、靶向治疗突破等话题展开探讨，并为中国原研药“走出去”提供关键洞见。

吴小华

主任医师、教授、博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科主任、妇科肿瘤多学科综合治疗团队首席专家
中国抗癌协会整合妇科肿瘤委员会执行主任
中国抗癌协会卵巢癌专委会主任委员
中国抗癌协会、上海市抗癌协会常务理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）妇科肿瘤专家委员会常务委员
第六届中国抗癌协会妇科肿瘤专委会主任委员
上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会前任主委
IGCS 国际委员会委员、亚太理事提名人
SGO 教育委员会委员、执行委员
西北大学Feinberg医学院妇产科系客座教授
NCCN 国际审阅专家；Int. J. Gynecol Cancer, Cancer Medicine, J. Gynecol Cancer, 中华妇产科学，中华临床解剖学等杂志编委

直击OCCC临床治疗困境，PI3Kα抑制剂带来靶向治疗新曙光

Q1. OCCC作为一种卵巢癌中少见的病理亚型，其临床、病理表现和分子特征具有哪些独特性？目前此类患者的治疗现状如何，还存在哪些未被满足的临床需求？

吴小华教授：OCCC是一种罕见且侵袭性强的上皮性卵巢癌亚型。在中国，上皮性卵巢癌大约10%为卵巢透明细胞癌，日本人群该比例更高，大约为25%^[1-3]。与常见的浆液性卵巢癌相比，OCCC具有独特的分子特征，传统治疗手段疗效有限——患者对铂类化疗的有效率较低^[4]。复发性OCCC患者更是无标准治疗方案，预后远差于浆液性卵巢癌，存在较大的未满足的临床需求。

与高级别卵巢浆液性癌不同，OCCC通常表现为TP53基因野生型，且具有较低的BRCA1/2 基因突变率，常见的突变基因包括ARID1A和PIK3CA基因^[5]。OCCC存在高频的PIK3CA基因突变，可通过异常活化PI3Kα及其下游通路，驱动OCCC的发生发展，因此PI3Kα成为了极具潜力的治疗靶点。

PI3K/AKT/mTOR抑制剂是OCCC治疗领域备受关注的分子靶向药物，但目前尚无获批的 OCCC特异性靶向治疗，高选择性PI3Kα抑制剂瑞索利塞的关键性研究已初显成果，期待该药物能给OCCC带来治疗格局的改变。

瑞索利塞获日本孤儿药认定，彰显国产原研潜力，助力OCCC治疗破局

Q2. 近日，我国自主研发的高选择性PI3Kα抑制剂瑞索利塞（研发代号：CYH33）获得了日本MHLW的孤儿药认定，用于治疗既往接受化疗后疾病进展或复发的携带PIK3CA基因突变的OCCC。作为该药物的全球主要研究者，您认为这一认定具有怎样的意义？能否请您进一步介绍，这款原研新药在作用机制、潜在疗效等方面有哪些独特优势？

吴小华教授：在瑞索利塞国际多中心研究中，日本入组患者占比较高，瑞索利塞刚刚获得日本MHLW的孤儿药认定，意义重大。一是，标志国产原研创新药物获国际认可；二是，孤儿药认定可加速审批，让患者更快用上此精准靶向药物；三是，为本土创新企业指明了药物研发方向——临床未满足需求领域蕴藏巨大机遇与空间。

瑞索利塞是海和药物具有全球自主知识产权的全新结构、高选择性的PI3Kα抑制剂。临床前研究显示，瑞索利塞可高效、特异性抑制PI3Kα激酶活性，对PIK3CA突变的肿瘤模型具有强效抗肿瘤作用^[6,7]。临床试验初步数据提示，瑞索利塞的安全性、耐受性良好，总体毒性可控，可有效治疗具有PIK3CA突变的多种晚期实体瘤，如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌等^[8]。未来，希望瑞索利塞能为OCCC患者提供从“无药可用”到“个体化治疗”的突破性选择。

机遇与挑战并存，罕见瘤种原研药“三步走”的突围之道

Q3. 中国创新药在罕见瘤种领域的研发之路，您认为原研药物应坚守怎样的核心研发方向，将面临什么样的机遇与挑战？

吴小华教授：无论是中国药企还是跨国药企，在罕见肿瘤药物研发领域都面临同样的挑战。以卵巢透明细胞癌为例，个人认为原研药物要真正破局，必须牢牢守住三个核心方向：

第一，精准定义患者，明确哪些患者是我们的目标人群；

第二，坚持治疗创新，拒绝“Follow”、“me too”路径，走向源头创新，研发出“First in class”的药物；

第三，布局全球研发，不能局限于本土市场，需扩大格局，立足全球视野谋划发展。

正所谓“不试不知道”，我国药企应勇于尝试，紧抓政策与技术突破的双重机遇。同时，政府也需要提供更完善的平台和政策扶持，以支持创新企业有更大的试错空间和创新的环境。

近年来肿瘤药物研发热点从免疫到ADC再到细胞治疗，大多聚焦在发病率较高的瘤种。但罕见瘤种由于潜在靶点基因富集，小分子药物研发仍有巨大空间。此类药物的研发，以及通过国际化的合作、国家加速获批政策快速上市，对创新药企而言是一条可行路径。如瑞索利塞在日本取得的孤儿药认定与临床突破，可以给罕见瘤种药物提供更大的市场和更多的机会。

当然，近年来药物研发的经济环境不是特别乐观，使得创新企业的研发面临较多阻碍，越来越多的企业通过商业合作的形式，将药物授权给有能力做进一步开发的公司，这也是目前环境下的一种破局方式。总之，创新不易，机遇与挑战一直存在，希望在罕见瘤种领域能看到越来越多的药物为患者带来福音。

参考文献

[1] Gadducci A, Multinu F, Cosio S, et al. Clear cell carcinoma of the ovary：Epidemiology，pathological and biological features，treatment options and clinical outcomes［J］. Gynecol Oncol, 2021, 162(3):741-750.
[2] Korenaga TR, Ward KK, Saenz C, et al. The elevated risk of ovarian clear cell carcinoma among Asian Pacific Islander women in the United States is not affected by birthplace［J］. Gynecol Oncol, 2020, 157(1):62-66.
[3] Wang S, Qiu L, Lang JH, et al. Clinical analysis of ovarian epithelial carcinoma with coexisting pelvic endometriosis［J］. Am J Obstet Gynecol, 2013, 208(5):413.
[4] Pectasides D, Pectasides E, Psyrri A，et al. Treatment issues in clear cell carcinoma of the ovary：A different entity?［J］. Oncologist, 2006, 11(10):1089-1094.
[5] 殷敏, 周慧梅, 杨佳欣. 卵巢透明细胞癌靶向治疗及免疫治疗的研究进展 [J] . 中华妇产科杂志, 2023, 58(8) : 636-640.
[6] Xiang HY, Wang X, Chen YH, et al. Identification of methyl (5-(6-((4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)methyl)-4-morpholinopyrrolo 2,1 -f 1,2,4 triazin-2-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)carbamate (CYH33) as an orally bioavailable, highly potent, PI3K alpha inhibitor for the treatment of advanced solid tumors. Eur J Med Chem. 2021;209:112913.
[7] Wei XL, Liu JH, Zhao H, et al. A phase I study to evaluate safety, pharmacokinetics (PK), and preliminary efficacy of CYH33, a phosphatidylinositol 3-kinase alpha (PI3K alpha) inhibitor, in patients (pts) with advanced solid tumours. Annals Oncol. 2021;32:S14–S14.
[8] Wei XL, Liu FR, Liu JH, et al. First-in-human phase Ia study of the PI3Kalpha inhibitor CYH33 in patients with solid tumors. Nat Commun. 2022;13:7012.

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