随着2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的落幕，转移性结直肠癌领域迎来了众多令人瞩目的研究成果。多项重磅研究结果为临床实践提供了新的思路，给予患者更多的治疗选择和长期生存的希望。本期【爱肠学院】特别邀请到青岛大学附属医院邱文生教授，全面剖析前沿成果如何重塑结直肠癌的临床治疗模式，揭示精准医学在肠癌领域的深远意义。
青岛大学附属医院市北院区 院长
青岛大学附属医院肿瘤医院 院长
山东省肿瘤分子与转化重点实验室 主任
青岛大学肿瘤学系 主任
国家卫健委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会 委员
中国临床肿瘤学会（CSCO） 理事
北京市希思科临床肿瘤学基金会 理事
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤支持治疗内科专业委员会 主任委员
中华结直肠癌MDT联盟 执行主席
山东省抗癌协会姑息治疗分会 主任委员
青岛市医学会肿瘤分会 主任委员
中国医师协会肿瘤科普专业委员会 副主任委员
CSCO免疫治疗专家委员会 、中西医结合专家委员会 副主任委员
中国医促会肿瘤舒缓治疗学分会 副主任委员
中国医药卫生文化协会肿瘤防治与科普分会 副主任委员
中国癌症基金会肿瘤心理协作组 副组长
山东省抗癌协会 副理事长
山东省医学会类器官分会分会 副主任委员
中华结直肠癌MDT联盟山东分盟 主席
一线治疗多维驱动，精准策略铸就突破
邱文生教授：今年ASCO大会公布的一系列研究成果，为转移性结直肠癌（mCRC）一线治疗带来了新的希望和方向。比如，BREAKWATER研究、CheckMate 8HW研究、TRIPLETE研究等，分别针对不同的分子亚型，为精准医学在肠癌领域的应用提供了新的证据。
首先，我们来看BREAKWATER研究。这项研究针对的是BRAF V600E突变型mCRC患者，这是一类在临床上预后相对较差的亚型，目前指南推荐的标准一线方案是化疗±贝伐珠单抗，疗效和安全性均不理想。BREAKWATER研究的试验组是EC（康奈非尼+西妥昔单抗）+mFOLFOX方案，研究设置了双主要终点分别为BICR评估的客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。此前ASCO GI大会公布的ORR数据已经取得了阳性结果，提升超过20%（60.9% vs. 40.0%，P=0.008）[1]。本次大会报道的另一个主要终点PFS，同样取得阳性结果：EC+mFOLFOX6组的PFS显著提高5.7个月，两组分别为12.8个月和7.1个月（HR=0.53，P＜0.0001）。另外，中位总生存期（OS）超过了30个月，是标准治疗的2倍多（30.3个月 vs. 15.1个月，HR=0.49，P＜0.0001），数值上已经接近BRAF野生型患者。安全性方面，剂量减少（65.5% vs 54.1%）或停药（26.7% vs 17.5%）的发生率也没有显著增加，体现出患者对于这个方案良好的耐受性[2]。这一研究结果可以说是具有划时代的意义，这种精准的靶向联合方案，确实能够更有效地针对肿瘤细胞的生物学特性进行打击，从而实现更好的治疗效果，有望改变我们目前对于这一亚型患者的治疗策略。
再来看CheckMate 8HW研究。这项研究聚焦于MSI-H/dMMR型的mCRC患者。去年报道了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免治疗方案，在一线治疗中相较于单免，展现出了显著的PFS优势（未达到 vs. 39.3个月，HR=0.62，P=0.0003）[3]。本次更新的长期随访数据更是让我们看到潜在的治愈可能，部分患者的生存曲线展现出长期获益的平台期[4]。这表明，对于这部分患者，免疫治疗能够激发患者自身的免疫系统，对肿瘤细胞进行长期的、有效的控制。当然，双免组的3~4级AE发生率是更高的（22% vs. 14%），但是通过及时的主动监测和早期使用皮质类固醇等管理，可以看到这部分患者收获到的疗效相当甚至更好。这一研究结果进一步证实了免疫治疗在MSI-H结直肠癌治疗中的重要价值，若患者选择得当，且毒性得到积极管理时，一线选择双免可以让患者的获益更好，也为我们在临床实践中提供了更多的治疗选择。
另外，对于RAS野生型患者而言，国内外指南推荐的一线治疗优选方案是西妥昔单抗联合两药化疗。此前意大利的TRIPLETE研究和中国的TRICE研究，进一步探索联合三药化疗是否可以进一步提高疗效，均未达到ORR主要终点，两药化疗联合西妥昔单抗的天花板疗效很难被突破[5,6]。这次ASCO大会报告了TRIPLELE研究的OS结果显示，三药组的中位OS显著优于两药组，分别为41.4个月对比33.3个月（HR=0.79，P=0.049）[7]。这提示我们：对于追求长期生存的患者，或许可以在耐受性允许的情况下考虑联合三药方案。这重新证实了西妥昔单抗联合不同强度化疗方案的可行性，我们也期待更多的中国患者可以从中获得更优疗效。
本次大会还有一项由中国研究者发起的多中心Ⅱ期临床试验，弥补了一个证据空白：对于RAS/BRAF野生型左半mCRC患者，一线化疗使用CapOX方案（卡培他滨+奥沙利铂）是否可以与西妥昔单抗联合使用？与FOLFOX联合西妥昔单抗相比疗效又如何？结果显示，试验组西妥昔单抗联合mCapOX的9个月PFS率为70.9%，对照组为66.8%（HR=0.89，P=0.558）；两组的PFS曲线也几乎交叉，中位PFS分别为12.7个月与12.0个月（HR=0.89，P=0.558）。在安全性方面，试验组≥3级不良事件发生率仅为7.7%，低于对照组的21.2%[8]。另外，研究下调了卡培他滨的总剂量，采用“服药一周、停一周”的模式，解决了卡培他滨与西妥昔单抗给药频次不匹配的临床困扰，并且也非常明确地观察到了CapOX方案和西妥昔单抗联合治疗可以保证疗效的同时，具备更优安全性和临床管理的方便性。
总的来说，这一系列一线研究进展，让我们更加清晰地认识到，根据患者的分子亚型，选择合适的治疗方案，可以为患者带来更好的预后。在未来的临床实践中，需要更加精准地进行患者分层，合理应用这些新的治疗策略，同时也需要关注治疗过程中的不良反应管理，以实现最佳的治疗效果。
KRAS靶向突破助力，未来治疗精准领航
邱文生教授：在mCRC患者中，近40%携带RAS癌基因突变，最常见的就是KRAS突变，预后也相对较差[9]。过去，KRAS突变被认为是“不可成药”的靶点。但随着药物研发技术的突破，KRAS G12C抑制剂的出现为结直肠癌治疗带来了新的希望[10,11]。目前NCCN指南已经推荐KRAS G12C抑制剂联合抗EGFR单抗用于KRAS G12C突变患者的后线治疗[12]。
今年ASCO大会上，其中有三项口头报告的早期试验给了我们一些新的思考。首先，这些研究结果都保持了一致的结论：无论何种KRAS G12C抑制剂，联合抗EGFR单抗后的安全性均良好，且从临床结局来看，验证了这种联合模式具备协同作用。而研究也在是否有必要联合化疗、以及人群的筛选上，给我们临床提出新的问题。
我们先来看再加上化疗是否会更好？Ib期CodeBreaK101研究中采用的是sotorisib+帕尼单抗+FOLFIRI方案，这次大会报道的队列是既往未接受过KRAS G12C抑制剂、但化疗耐药的患者，纳入的40例患者中ORR为57.5%[13]。去年ESMO大会公布的该方案用于一线初治的患者ORR为78%，其中不良事件导致了50%的患者使用sotorasib剂量减少或者中断[14]。另外一项研究报道了新一代KRAS G12C抑制剂MK-1084的早期数据，同样也观察到在MK-1084+西妥昔单抗的基础上，再联合FOLFOX的ORR降低（46% vs. 38%）[15]。由此可见，化疗可能会对KRAS G12C抑制剂的暴露产生一定影响，近而影响疗效。因此，尽管与BRAF抑制剂的应用思路有相似之处，但肿瘤生物学和药理学毕竟不同，还需要更多的临床证据来进一步验证这种强强模式的合理性。
另外，对于人群的筛选，生物标志物的检测发挥着关键作用。在这些临床试验中，肿瘤组织检测和ctDNA检测等手段都被用于KRAS G12C突变的检测。研究表明，肿瘤组织检测与ctDNA检测之间存在一定的一致性（在KRYSTAL-1研究中的一致率是83%[16]），但ctDNA检测可能会受到肿瘤异质性、肿瘤负荷等因素的影响，导致部分患者的突变无法被准确检测到。研究者更倾向于优先选择肿瘤组织检测，同时结合ctDNA检测作为一种补充手段，以提高检测的准确性和全面性。而对于那些既往接受过抗EGFR或BRAF抑制剂治疗的患者，或者具有微卫星不稳定性等特殊分子特征的患者，则建议根据患者的具体情况，制定个性化的检测策略，这也彰显了精准个体化的重要性。
总体而言，这些研究成果不仅展现了KRAS G12C抑制剂在联合治疗中的潜力，也为未来的精准治疗提供了新的方向。比如，不同药物浓度的波动以及由此可能引发的耐药问题，如何合理调整剂量和用药时间间隔，以确保患者能够持续获得药物的治疗效果等，未来还需要更多的临床试验来进一步验证和完善这些治疗方案。同时，我们期待随着对KRAS G12C的深入研究，以及针对RAS这一经典突变基因更多的精准治疗探索，能够为结直肠癌患者带来更多有效的治疗选择，改善患者的预后和生活质量。
[1] KOPETZ S, YOSHINO T, VAN CUTSEM E, et al. BREAKWATER: Analysis of first-line encorafenib + cetuximab + chemotherapy in BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer. 2025 ASCO GI, abstr 16.
[2] ELEZ E, YOSHINO T, SHEN L, et al. First-line encorafenib + cetuximab + mFOLFOX6 in BRAF V600E-mutant metastatic colorectal cancer (BREAKWATER): Progression-free survival and updated overall survival analyses. 2025 ASCO, abstr LBA3500.
[3] ANDRE T, ELEZ E, LENZ HJ, et al. First results of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs NIVO monotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC) from CheckMate 8HW. 2025 ASCO GI, abstr LBA143.
[4] LENZ HJ, LONARDI S, ELEZ E, et al. Nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) vs chemotherapy (chemo) or NIVO monotherapy for microsatellite instability-high/mismatch repair-deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC): Expanded analyses from CheckMate 8HW. 2025 ASCO, abstr 3501.
[5] Rossini D, Antoniotti C, Lonardi S, et al. Upfront Modified Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin, and Irinotecan Plus Panitumumab Versus Fluorouracil, Leucovorin, and Oxaliplatin Plus Panitumumab for Patients With RAS/BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: The Phase III TRIPLETE Study by GONO. J Clin Oncol. 2022;40(25):2878-2888.
[6] Li YH, WANG D, REN C, et al. Cetuximab plus FOLFOXIRI versus cetuximab plus FOLFOX in RAS wild-type patients with initially unresectable colorectal liver metastases: the TRICE randomized clinical trial. 2023 ESMO, 554MO.
[7] Conca V, Moretto R, Lonardi S, et al. Upfront modified FOLFOXIRI plus panitumumab (pan) versus FOLFOX/pan for unresectable RAS and BRAF wild-type (wt) metastatic colorectal cancer (mCRC) patients: Overall survival (OS) results from the phase III TRIPLETE study by GONO. 2025 ASCO, abstr 3512.
[8] ZHOU YW, CHEN P, WANG J, et al. A multicenter randomized phase II trial assessing the efficacy and safety of mCapOX plus cetuximab and mFOLFOX6 plus cetuximab as first-line treatment for patients with RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal cancer: Primary results of the CAPCET study. 2025 ASCO, abstr 3563.
[9] Patelli G, Tosi F, Amatu A, et al. Strategies to tackle RAS-mutated metastatic colorectal cancer. ESMO Open. 2021;6(3):100156. doi:10.1016/j.esmoop.2021.100156.
[10] Marwan Fakih, et. al. Overall survival (OS) of phase 3 CodeBreaK 300 study of sotorasib plus panitumumab (soto+pani) versus investigator’s choice of therapy for KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC). 2024 ASCO. LBA351O.
[11] YAEGER R, WEISS J, PELSTER MS, et al. Adagrasib with or without Cetuximab in Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):44-54.
[12] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Colon Cancer (Version 1.2025).
[13] STRICKLER JH, KUBOKI Y, HONG DS, et al. Long-term safety and efficacy of sotorasib plus panitumumab and FOLFIRI for previously treated KRAS G12C-mutated metastatic colorectal cancer (mCRC): CodeBreaK 101 (phase 1b). 2025 ASCO, abstr 3506.
[14] Siena S, Yamaguchi K, Ruffinelli Rodriguez JC, et al. Sotorasib (soto), panitumumab (pani) and FOLFIRI in the first-line (1L) setting for KRAS G12C–mutated metastatic colorectal cancer (mCRC): Safety and efficacy analysis from the phase Ib CodeBreaK 101 study. 2024 ESMO, abstr 505O.
[15] Lugowska IA, SIMONNELLI M, XUE JL, et al. The KRAS G12C inhibitor MK-1084 for KRAS G12C–mutated advanced colorectal cancer (CRC): Results from KANDLELIT-001. 2025 ASCO, abstr 3508.
[16] Yaeger R, Uboha NV, Pelster MS, et al. Efficacy and Safety of Adagrasib plus Cetuximab in Patients with KRASG12C-Mutated Metastatic Colorectal Cancer. Cancer Discov. 2024;14(6):982-993.
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