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奥希替尼剂量调整对EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的疗效分析：Reiwa研究的二次研究

07月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

临床实践中，部分患者因不良反应需对奥希替尼等EGFR-TKI调整剂量。剂量降低是否影响EGFR-TKI疗效尚存争议。日本研究团队通过前瞻性观察研究“Reiwa研究”的二次分析，首次在真实世界数据中系统评估了这一问题，并探索了剂量调整对患者生存、进展模式及安全性的影响，为临床实践提供重要证据。相关成果已于2025年3月发表于Jpn J Clin Oncol杂志。

研究背景

EGFR突变是非小细胞肺癌（NSCLC）常见的驱动基因变异，其中外显子19缺失和外显子21 L858R点突变是最常见的突变类型。奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，在III期临床试验（FLAURA研究）中显示优于吉非替尼/厄洛替尼的疗效，中位无进展生存期（PFS）达18.9个月，总生存期（OS）为38.6个月。然而，亚洲亚组分析显示奥希替尼与吉非替尼/厄洛替尼的OS风险比（HR）为1.00（95% CI=0.75-1.32），提示亚洲人群的生存获益可能与全球数据存在差异。此外，奥希替尼的不良反应（如皮疹、腹泻、肺炎等）导致部分患者需减量或停药。

Reiwa研究是日本首个多中心前瞻性观察性研究，旨在评估奥希替尼一线治疗的真实世界疗效。该研究纳入583例患者，中位PFS为20.0个月（95% CI=17.6-21.7），中位OS为41.0个月（95% CI=37.1-44.1）。23.3%的患者发生3级及以上不良事件，16.3%因毒性反应停药。既往病例报告和回顾性研究提示剂量调整可能维持疗效，但证据级别较低。因此，本研究通过Reiwa研究的二次分析，明确剂量调整对患者预后的影响，填补真实世界数据的空白。

研究方法

纳入2018年9月至2020年8月期间日本30家机构的575例EGFR突变阳性晚期或复发性NSCLC患者，均接受奥希替尼单药一线治疗。根据剂量调整情况分为两组：剂量调整组（175例，30.4%）在治疗过程中减量或起始即接受低剂量；标准剂量组（400例，69.6%）维持80mg/天剂量。排除减量发生在疾病进展后的患者。

主要终点为PFS（从治疗开始至影像学进展或死亡）和进展模式（基于RECIST标准），次要终点包括OS、临床缓解率、后续治疗及减量原因。进展模式细分为：仅中枢神经系统（CNS）转移、寡进展（单器官≤3个病灶）、多器官进展；患者状态分为无症状、有症状但无临床恶化、临床恶化（体能状态下降或威胁器官功能）。统计分析采用Kaplan-Meier法评估生存率，Cox回归模型计算风险比（HR），并通过敏感性分析（以6个月为界标时间）排除时间偏倚。所有数据截止至2022年8月。

结果

1、患者特征与剂量调整细节

剂量调整组患者中位年龄更高（74岁 vs. 70岁，P<0.001），体重（51kg vs. 55kg）、体表面积（1.47m² vs. 1.54m²）更低，但两组在性别、吸烟史、体能状态、EGFR突变类型（外显子19缺失占52.0% vs. 47.8%）及脑转移比例（25.1% vs. 30.3%）上无显著差异（表1）。

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表1. 对比入组患者基线特征

92.6%的剂量调整发生于治疗过程中，仅7.4%起始即接受低剂量。减量原因以不良事件为主，前三位为皮疹（19.4%）、恶心（15.4%）、腹泻（10.9%），另有6例因肺炎减量。其他原因包括高龄（1.1%）、患者要求（2.3%）和医生决策（7.4%）。减量后剂量以40mg/天为主（94.3%），5.7%采用40mg隔日给药。中位减量时间为治疗开始后2.4个月（IQR=0.9-6.7），减量至疾病进展的中位时间为16.6个月（IQR=7.4-26.8）（表2）。

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表2. 奥希替尼减量细节

2、生存分析

PFS：剂量调整组显著优于标准剂量组，中位PFS为24.9个月（95% CI=20.7-31.5） vs. 17.5个月（95% CI=15.7-20.0），HR=0.67（95% CI=0.54-0.84，P<0.001）。多变量分析显示剂量调整是PFS的独立保护因素（HR=0.68，P=0.001）（图1）。

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图1. 对比剂量调整组与标准剂量组患者PFS生存曲线

OS：调整组中位OS为44.9个月（95% CI=38.5-NA），标准组为39.9个月（95% CI=35.8-44.4），但差异未达统计学意义（HR=0.82，P=0.15）。多变量分析提示剂量调整与OS改善相关（HR=0.74，P=0.045）（图2）。

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图2. 对比剂量调整组与标准剂量组患者OS生存曲线

3、敏感性分析

以6个月为界标时间排除91例早期进展患者（调整组16例，标准组75例）后，PFS仍显示调整组优势（HR=0.73，95% CI=0.58-0.93，P=0.011），OS无显著差异（HR=0.83，P=0.25）。

4、临床缓解与进展模式

剂量调整组客观缓解率（ORR）为70.9%（完全缓解2.3%，部分缓解68.6%），疾病控制率（DCR）93.7%；标准组ORR为67.0%（DCR 84.5%）。进展模式方面，两组CNS转移（7.4% vs. 5.5%）、寡进展（23.4% vs. 27.8%）及多器官进展（18.9% vs. 28.8%）比例相似，无症状进展占25.1% vs. 37.0%。

5、后续治疗差异

标准剂量组更多采用化疗（38.0% vs. 26.9%，P=0.010），而调整组后续治疗选择相对分散，包括放疗（10.3% vs. 7.5%）及其他EGFR-TKI（8.0% vs. 6.3%）。剂量调整组患者从减量至进展或末次随访的中位时间为16.6个月，部分患者减量后持续治疗超过30个月，提示低剂量奥希替尼仍可长期控制疾病。

结论

本研究首次在真实世界数据中证实，约30%的EGFR突变NSCLC患者因不良反应需要调整奥希替尼剂量，但减量并未降低疗效。剂量调整组PFS显著延长（24.9 vs. 17.5个月），可能与减量后更长的治疗持续性和毒性管理改善相关。尽管OS在两组间未达统计学差异，但多变量分析提示减量对生存有潜在益处（HR=0.74）。

临床实践中，高龄、低体重或无法耐受标准剂量的患者可通过减量（如40mg/天）维持治疗，尤其对皮疹、胃肠道反应显著者。未来需进一步探索减量时机与耐药机制的关系，并通过前瞻性试验验证低剂量方案的适用人群。

参考文献

Awano N, Yoh K, Usui K, et al. Outcome of osimertinib-treated patients with epidermal growth factor receptor mutation-positive nonsmall cell lung cancer requiring dose reduction: a secondary analysis of the Reiwa study. Jpn J Clin Oncol. 2025;55(3):261-268. doi:10.1093/jjco/hyae173。

审批编号：CN-158255

过期日期：2025-07-24

本材料由阿斯利康提供支持，仅供医疗卫生专业人士参考

责任编辑：肿瘤资讯-Yuno
排版编辑：肿瘤资讯-Sally

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