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曾志勇教授：精准靶向，护“骨”有方——深入剖析MM骨保护治疗策略

06月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

多发性骨髓瘤（MM）是一种以克隆浆细胞异常增殖为特征的恶性疾病，临床症状负担较大，导致患者生活质量（QoL）较差。随着MM逐渐进入慢病管理模式，预防和控制骨相关事件（SRE）等对于延长患者的生存时长及提升生存质量变得愈发关键。

为帮助大家进一步理解骨保护治疗的临床价值，【肿瘤资讯】特别邀请福建医科大学附属第一医院曾志勇教授围绕“MM骨保护治疗新进展及中心研究成果”进行分享，详情如下。

曾志勇

福建医科大学附属第一医院血液科
福建省医学会血液学分会常委
福建省中西医结合学会血液学分会常委、骨髓瘤学组组长
福建省抗癌协会淋巴瘤专委会常委
中国抗癌协会康复会血液分会常委
中国抗癌协会血液肿瘤分会中枢神经系统淋巴瘤工作组委员
主持国家自然科学基金、福建省自然科学基金重点项目和多项省厅级项目，以第二负责人参与了4项国家自然科学基金
近3年以第一或通讯作者发表SCI论文11篇，累计影响因子100.6分，单篇最高影响因子40.8分
获4项国家发明专利
入选福建省高校杰出青年科研人才
福建医科大学第一临床医学院优秀教师
福建医科大学“五四”身边的青春榜样

从高发人群特征到前沿诊疗突破——全面认识威胁老年健康的“隐形杀手”

曾志勇教授：MM是一种高发于老年人的血液恶性肿瘤，发病率随年龄增长显著上升，多数患者确诊时年龄超过65岁，而40岁以下人群发病率相对较低^[1]。在性别因素方面，男性患病率约为女性的1.5倍，表明性别与该疾病的发生发展可能存在显著关联。种族差异同样影响发病情况，非洲裔人群的发病率显著更高，这暗示遗传背景和生物学因素在疾病易感性中具有重要作用。

此外，家族史也是重要的风险因素之一，尽管MM并非典型的遗传性疾病，但家族中存在血液恶性肿瘤病史时，个体患MM的风险可能略有增加。既往病史对MM的发生发展也有重要影响，尤其是单克隆丙种球蛋白病（MGUS）作为MM的前期阶段，患者发展为MM的风险较高，每年约有1%的MGUS患者会进展为MM。

由于MM的早期症状常隐匿且非特异性，定期体检以及对长期疲劳等症状的关注有助于早期发现和及时干预。对于疑似MM患者，临床医生可综合血常规、尿常规、骨髓穿刺、X线、CT或磁共振等检查结果进行诊断，血清蛋白电泳等血液检查以及遗传学检查和血清β2-微球蛋白测定可辅助了解肿瘤的遗传学特征和肿瘤负荷，对预后判断具有重要意义。

近年来，MM病因研究取得诸多突破，全基因组测序揭示了MM的克隆演化模式及驱动突变，如NF-κB通路的激活，高危亚型如MAF易位的分子特征也逐渐明确。在免疫微环境研究方面，肿瘤相关巨噬细胞和调节性T细胞构成的免疫抑制微环境可促进疾病进展，靶向CD38（如达雷妥尤单抗）和BCMA的免疫疗法显著改善了治疗效果。然而，MM的病因仍存在诸多争议，如克隆抑制性的临床意义、高危标志物的标准化、微环境与治疗反应的关联以及老年患者的治疗平衡等问题仍有待进一步探讨。

总体而言，MM主要影响老年人，而其相关诊断需综合多项检查结果。未来，深入研究这些争议点对于优化MM的诊断和治疗策略、改善患者预后具有重要意义。

从传统疗法到创新药物——科技进步为MM患者骨保护治疗带来新选择

曾志勇教授：SRE是MM的重要临床表现之一，对患者的自主活动能力和生活质量造成严重影响，并可能缩短患者的生存时间。其中，病理性骨折和高钙血症显著增加MM患者的死亡风险。大型真实世界研究显示，发生骨折的MM患者死亡风险上升31%（P＜0.05）^[2]。此外，希腊骨髓瘤研究组数据显示，伴有高钙血症的新诊断MM患者早期死亡风险为无高钙血症患者的2倍（P＜0.001）^[3]。

在机制方面，既往研究发现，RANKL信号通路是造成MM相关骨破坏的关键因素之一^[4]。而MM患者的RANKL水平升高与骨破坏严重程度和生存预后紧密相关^[5]。因此，及时为MM患者进行骨保护治疗尤为重要。权威指南推荐，所有接受系统治疗的MM患者均应进行骨靶向药物治疗，以延迟SRE或降低SRE发生风险^[6]。

目前，临床常用的骨保护治疗方案包括传统的双膦酸盐和新型RANKL抑制剂地舒单抗。双膦酸盐主要通过抑制甲羟戊酸途径，破坏成熟破骨细胞功能实现骨保护；地舒单抗则通过特异性阻断RANK与RANKL结合来抑制破骨细胞形成，在持续抑制骨吸收方面具有显著优势。多项研究证实，对于MM患者，地舒单抗在预防SRE方面疗效显著，且使用更为便捷。一项随机、双盲、多中心III期研究针对有症状的新诊断MM患者，结果显示，在延迟首次SRE发生时间上，地舒单抗不劣于双膦酸盐类药物，两组患者首次SRE发生的中位时间分别为22.8个月和24个月。事后15个月界标分析显示，在至研究中首次SRE时间方面，地舒单抗效果更优，两组首次SRE发生的中位时间分别为25个月和24个月。地舒单抗组主要类型的SRE发生数量更低（如病理性骨折等）。在生存期方面，地舒单抗组无进展生存期（PFS）较双膦酸盐组显著延长10.7个月，疾病进展的风险降低18%（HR=0.82，P=0.036）^[7]。此外，地舒单抗可采用皮下注射给药，无需水化，节省输注时间^[8]。

综上所述，骨保护治疗是MM全程治疗中不可或缺的重要环节。新型RANKL抑制剂地舒单抗通过特异性阻断RANK与RANKL结合，展现出显著的骨保护效果和临床优势，为MM患者提供了更便捷、更有效的治疗选择。

新型疗法、个体方案、多学科协作——全心守护患者生命健康之路

曾志勇教授：近年来，福建医科大学附属第一医院血液科在MM治疗领域取得了显著进展，尤其在新型药物应用、免疫治疗及个体化治疗方案等方面成果斐然。

在新型药物应用方面，中心引入了多种新药并参与多项临床试验，涵盖蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂以及单克隆抗体和双特异性抗体等，显著提升了患者的治疗效果。其中，蛋白酶体抑制剂如卡非佐米和伊沙佐米已用于复发/难治性MM（R/R MM）患者，有效延长了疾病控制时间；免疫调节剂如来那度胺和泊马度胺在新诊断和R/R MM患者中的应用，显著改善了患者的缓解率和生存期。

在免疫治疗领域，中心已开展针对BCMA CAR - T细胞疗法的临床研究，可为R/R MM患者带来持久缓解效果。另外，中心正在筹划开展针对 BCMA、GPRC5D 双特异性靶点的CAR - T细胞疗法临床研究。同时，中心积极应用靶向CD38的达雷妥尤单抗与其他药物联合治疗，目前已在R/R MM患者中取得良好疗效。

通过基因检测、细胞遗传学分析等手段，中心医生为MM患者量身定制个性化治疗方案。依据患者基因突变或遗传背景，精准选择最合适的靶向药物或免疫疗法，以最大化治疗效果并减少副作用。鉴于MM目前仍无法治愈，中心设计了更优的持续治疗方案，采用硼替佐米为基础的诱导治疗后，序贯转换为伊沙佐米进行巩固和维持治疗，以减少长期使用硼替佐米带来的不良反应，同时持续应用蛋白酶体抑制剂有助于更好地控制疾病。

在患者综合管理和支持治疗方面，医院广泛应用地舒单抗防治骨质疏松和病理性骨折。通过多学科团队协作，定期举办患者科普健康活动，加强心理辅导、营养支持和康复治疗，显著提高了患者的生活质量。

此外，福建医科大学附属第一医院积极参与国内外MM相关临床试验，并与顶尖医疗机构合作，引进先进的治疗方案和药物，为患者提供接触前沿治疗的机会，助力医院积累丰富的治疗经验。

参考文献

1.中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组, 等. 中华血液学杂志. 2024,45(5):430-435.
2.Zagouri F, et al. Eur J Haematol. 2017 Nov;99(5):409-414.
3.Thorsteinsdottir S, et al. Haematologica. 2020 Apr;105(4):1067-1073
4.Raje NS, et al. Clin Cancer Res. 2019 Jan 1;25(1):12-20.
5.Terpos E, et al. Blood. 2003 Aug 1;102(3):1064-9.
6.中国临床肿瘤学会(CSCO)指南工作委员会. 多发性骨髓瘤骨病临床诊疗专家共识(2021)[J]. 临床肿瘤学杂志,2022,27(1):65-72.
7.Raje N, et al. Lancet Oncol. 2018; 19:370-81
8.地舒单抗说明书

责任编辑：肿瘤资讯-cherry
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ