首页 > 文章详情

精准联合，守护生命——深度解读SEQUOIA研究D组结果，阐释泽布替尼联合方案如何照亮初治CLL/SLL患者前行之路

06月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一种以B细胞异常增殖为特征的血液系统恶性肿瘤。近年来，SEQUOIA等关键研究证实BCL-2抑制剂（BCL2i）与布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）联合治疗方案在初治CLL/SLL患者中展现出良好疗效。其中新一代BTKi泽布替尼凭借其更高的选择性和更低的脱靶效应，已成为CLL/SLL治疗领域的全球优选，为患者提供了“强循证，长守护”的治疗保障。

2025年5月31日，在JCO杂志上重磅公布的SEQUOIA研究D组评估泽布替尼联合维奈克拉在初治CLL/SLL患者中的疗效和安全性，尤其是针对TP53异常患者。【肿瘤资讯】特将该研究的主要结果整理如下，以飨读者。

奏响生命强音，定义治疗优选

SEQUOIA研究D组结果力证联合方案疗效

全球多中心、非随机、开放标签的Ⅲ期SEQUOIA研究D组纳入了114例初治CLL/SLL患者，包括66例TP53异常患者和47例TP53正常患者以及1例TP53结果缺失的患者。研究分为两个阶段，其中第一阶段为联合治疗阶段，患者从第1周期开始接受泽布替尼（160 mg，每日两次）单药治疗，第4周期起联合维奈克拉（剂量逐渐递增至400 mg，每日一次）治疗，持续至第28周期；第二阶段为单药维持阶段，患者继续接受泽布替尼单药治疗直至疾病进展（PD）、出现不可耐受毒性或满足微小残留病（MRD）阴性指导的停药标准。另外，在每次疗效评估时，研究者还将进行外周血（PB）MRD检测，而骨髓MRD检测则在患者疑似达完全缓解（CR/CRi）时以及每12至24周进行一次。研究的主要终点包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、总生存率（OS）、MRD阴性（uMRD）率以及安全性。

中位随访31.2个月时，ITT患者中位PFS尚未达到，24个月PFS率为92%。存在或不存在TP53异常患者亚组的中位随访时间分别为38.7个月和29.6个月，两组24个月PFS率均较高，分别为94%（TP53异常）和89%（无TP53异常）；TP53异常患者36个月PFS率为88%。

图1.jpg

图1（A）. 所有患者（B） del(17p) 和/或 TP53突变及无del(17p) 和 TP53突变亚组的PFS结果

在ITT患者中，ORR高达97%，其中TP53异常亚组为99%，无TP53异常亚组为96%。研究中共有55例（48%）患者达到最佳总体缓解（CR/CRi），且经骨髓活检确认，其中TP53异常亚组的CR/CRi率为47%，无TP53异常亚组为49%。

在MRD阴性率方面，在ITT患者中，共有112例（98%）患者至少进行了一次PB MRD检测。在TP53异常亚组中，中位至首次PB uMRD时间为19个月，而无TP53异常亚组为11个月。在所有ITT患者中，59%得患者至少达到一次PB uMRD阴性。具体而言，两亚组的最佳PB uMRD率相似，分别为59%和60%。对于TP53异常患者，第16周期PB uMRD率为21%，第28周期升至49%；而对于无TP53异常患者，第16周期为43%，第28周期达60%。

图2.jpg

图2.（A)）最佳ORR.（B）最佳PB uMRD率

本研究中，有11例患者因达到uMRD指导的停药标准而停止治疗。其中，9例患者继续保持临床缓解状态，并维持PB uMRD；1例患者在达到PB-uMRD后停止治疗，但仍处于临床缓解状态。值得注意的是，有1例TP53异常的患者在达到uMRD指导的停药标准后停止治疗，但在停药后约7个月出现疾病进展。这一发现提示我们，尽管uMRD指导的停药标准为部分患者提供了治疗终止的可能性，但对于TP53异常等高危患者群体，仍需谨慎评估停药后的疾病复发风险，以确保患者的长期获益。

在安全方面，最常见的3级及以上治疗期间发生的不良事件（TEAE）为中性粒细胞减少症、高血压、腹泻和中性粒细胞计数减少。31%的患者发生严重不良事件，5例（4%）患者因TEAE死亡，但无COVID-19相关死亡。研究中仅观察到1例肿瘤溶解综合征，任何级别的心房颤动发生率为3%，室性早搏为2%，且均为低级别（2级），未发生其他室性心动过速。4%的患者发生重大出血事件，其中2%的患者因此死亡。

研究结论

本研究首次在大规模人群中评估了泽布替尼联合维奈克拉一线治疗CLL/SLL患者的疗效和安全性，尤其关注了TP53异常这一高危人群。研究结果支持该方案作为初治CLL/SLL患者的一线治疗选择，有望改变临床实践，为患者带来更优的治疗结局。

编者按

SEQUOIA研究D组结果表明，泽布替尼联合维奈克拉在初治CLL/SLL患者中，无论患者是否伴有TP53异常，均展现出令人印象深刻的疗效和良好的安全性。研究中，总人群的24个月PFS率高达92%，且TP53异常和无异常患者的疗效相当。此外，该方案的不良事件谱与既往研究一致，未发现新的安全信号，且在更长时间的治疗暴露下仍具有良好的耐受性。这一研究为高危CLL/SLL患者提供了新的治疗选择，也为未来进一步优化治疗策略提供了重要依据。相比其他BTKi联合BCL-2抑制剂的固定时长治疗方案，泽布替尼联合维奈克拉方案展现了更高的疗效和更优的安全性。此外，泽布替尼联合维奈克拉方案在TP53异常患者中的疗效也显著优于其他方案。另外，该方案疗效和安全性的平衡，使其有望成为CLL/SLL患者的一线治疗优选方案，尤其是对于那些不适合接受化疗的患者。这些数据为高危CLL（包括TP53突变高危患者）的治疗提供了宝贵见解，采用MRD指导的双药联合方案具有显著优势。

尽管SEQUOIA研究D组取得了令人鼓舞的结果，但仍需进一步探索。例如，联合治疗的持续时间、不同治疗阶段的剂量调整等，都可能对CLL/SLL患者的长期预后产生影响。此外，探索该方案与其他治疗方法的联合应用，有望进一步提高疗效。

参考文献

Mazyar Shadman et al. Zanubrutinib and Venetoclax for Patients With Treatment-Naïve Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma With and Without Del(17p)/TP53 Mutation: SEQUOIA Arm D Results. JCO 0, JCO-25-00758DOI:10.1200/JCO-25-00758

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-王俊澔