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【破局·焕新】从机制到临床——看泽布替尼与CD20单抗的协同增效引领FL无化疗新时代

03月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

滤泡性淋巴瘤（FL）作为最常见的惰性B细胞淋巴瘤，虽预后相对良好，但患者仍面临多次复发、治疗选择有限的困境。传统化疗虽有效，却伴随耐药、骨髓抑制、感染等毒性，严重影响患者生活质量。如何实现“高效低毒”的突破，达到“功能性治愈”的目的，是FL领域亟待解决的核心命题。近年来，以BTK抑制剂（BTKi）为核心的靶向治疗为FL提供了新思路，FL治疗逐步迈入“精准无化疗”新时代。从ROSEWOOD研究的惊艳数据到作用机制的深入探寻，从复发难治到初治患者的治疗前移，以泽布替尼联合奥妥珠单抗（ZO）为代表的无化疗方案正悄然改写FL治疗格局。【肿瘤资讯】特邀厦门大学附属第一医院林志娟教授，结合全球前沿进展与本土研究成果，系统解读BTKi在FL领域的突破性探索；厦门大学附属第一医院徐兵教授更将深度点评研究意义与未来方向，为临床实践提供洞见。

无化疗方案重要突破：ROSEWOOD研究重塑R/R FL治疗格局

尽管FL具有惰性病程特征，约60%-70%患者会经历多次复发，且随治疗线数增加，中位无进展生存期（PFS）逐次缩短。随着靶向治疗的快速发展，新一代高选择性BTKi泽布替尼通过优化药代动力学特性和增强靶点占有率，从同类药物中脱颖而出，在FL领域展现出独特优势。

在具有全球影响力的II期ROSEWOOD研究中，ZO方案展现出显著的疗效^[1]。ZO组独立审查委员会（ICR）评估的客观缓解率（ORR）（69% vs 46%，P=0.001）和完全缓解（CR）率（39%vs19%，P=0.004）均高于O组。ZO组ICR评估的中位PFS显著优于O组（28.0个月 vs 10.4个月，HR=0.50，P<0.001）。

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图1 ROSEWOOD研究中的PFS结果

在安全性方面，ZO组多数>3级治疗期间发生的不良事件(TEAE)发生率较低，如中性粒细胞减少症（24% vs 23%）和贫血（5%vs 6%）两组间并无显著差异；BTKi特别关注的房颤和和出血等AE两组也基本相当。同时任何级别和≥3级输注相关 AE（3% vs 10%）和发热（13% vs 20%）的发生率，在ZO组显著降低，印证了BTKi可能降低与免疫疗法相关的AE。由此可见，ZO方案治疗R/R FL的安全性及耐受性均良好，与既往研究中对该两种药物的观察结果一致。

从实验室到临床：深入探索泽布替尼和奥妥珠单抗协同增效机制

厦门大学附属第一医院徐兵教授团队通过基础研究初步阐明泽布替尼联合奥妥珠单抗治疗FL的作用机制。体内模型提示泽布替尼可以增效奥妥珠单抗靶向杀伤FL的作用。进一步机制研究发现，泽布替尼不仅可能通过调控"细胞周期"相关通路发挥抗肿瘤效应，还有望通过调控免疫微环境，增效奥妥珠单抗靶向杀伤FL的作用。

治疗前移：徐兵教授团队领衔开展初治FL无化疗方案新研究

基于ROSEWOOD研究中泽布替尼联合治疗在R/R FL中展现的卓越疗效，徐兵教授团队率先尝试将这一无化疗方案前移至初治FL领域，牵头开展了一项开放标签、单臂临床研究。该研究计划纳入39例初治FL患者，采用ZO方案治疗，以12个月CR率为主要终点，同时评估安全性。研究入组2年，随访1年，旨在系统回答“无化疗方案能否在初治FL阶段更安全地实现深度缓解”这一核心临床命题。

专家点评

ROSEWOOD研究的结果证实BTKi在FL治疗中取得了重要突破。泽布替尼与奥妥珠单抗的协同效应不仅体现在ORR和PFS的显著提升，更通过GMI分析证实了其对FL患者长期生存质量的改善潜力。针对R/R FL患者，治疗策略正在逐步转向创新且量身定制的无化疗方案。而泽布替尼与免疫疗法联合应用时，展示了显著的抗淋巴瘤活性，为新的联合治疗方案的开发奠定了基础。因此，凭借较低的毒性和潜在的协同作用，泽布替尼可能成为联合其他新型治疗的理想药物。我们团队的基础与临床研究将进一步揭示，泽布替尼可以增效奥妥珠单抗靶向杀伤FL的作用，有望为FL的治疗格局带来革新——从后线向前线推进，从姑息向治愈迈进。

专家简历

徐兵

二级主任医师、教授、博士生导师

厦门大学附属第一医院
国务院特殊津贴专家；国之名医
福建省突出贡献中青年专家
厦门市科技创新杰出人才
厦门大学血液病学系主任
厦门大学血液病研究所所长
厦门大学附属第一医院血液科主任兼内科教研室主任和内科规培基地主任
中国医师协会血液科医师分会常委
中华医学会血液学分会委员
中国老年医学会血液分会副会长兼白血病工作委员会主委
中国滤泡淋巴瘤工作组组长
以第一完成人获省部级科技进步奖8项，主持国家自然科学基金重点及面上项目6项，以第一或通讯作者在BLOOD、JHO等杂志发表论文200余篇，其中SCI论文100多篇, 总影响因子超过600分。第一完成人获国家发明专利9项。

林志娟

医学博士、主任医师、副教授、硕士生导师

厦门大学附属第一医院血液科
北京大学临床医学八年制毕业
美国克利夫兰医学中心访问学者
福建省杰青
中国抗癌协会血液肿瘤专委会青年委员
中国康复医学会血液病康复专业委员会青年委员
福建省医师协会血液内科医师分会青年委员会副会长
福建省抗癌协会淋巴瘤专业委员会青年委员会副主委
主持国家自然基金项目1项，福建省自然基金项目2项
第一作者在Blood、JHO等SCI杂志上发表10余篇文章

参考文献

1. Zinzani P L, Mayer J, Flowers C R, et al. ROSEWOOD: a phase II randomized study of zanubrutinib plus obinutuzumab versus obinutuzumab monotherapy in patients with relapsed or refractory follicular lymphoma[J]. Journal of Clinical Oncology, 2023, 41（33）: 5107-5117.
2. EHA Library. Bouabdallah K. 06/13/2024; 419230; P1143
3. Ladetto, Marco, et al. Blood 144 (2024): 3042-1.

责任编辑：肿瘤资讯-Cherry
排版编辑：肿瘤资讯-展思懿