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MANEUVER研究：Pimicotinib全球Ⅲ期临床研究或可为TGCT患者带来新希望

2024年10月16日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

腱鞘巨细胞瘤（TGCT）是一种罕见的局部侵袭性软组织肿瘤，起源于关节滑膜、滑囊和腱鞘，与集落刺激因子1（CSF-1）基因的过度表达有关。Pimicotinib是一种口服、高选择性、强效的小分子CSF-1受体（CSF-1R）抑制剂，对TGCT患者具有优异的疗效和安全性，并且正在开发其用于多种疾病的治疗方案。一项发表在Future Oncol的Ⅲ期临床研究旨在评估Pimicotinib对亚洲、北美和欧洲不适合手术切除的TGCT患者的疗效与安全性^[1]。【肿瘤资讯】现将该研究内容整理如下，以飨读者。

研究背景

TGCT既往称为色素绒毛结节性腱鞘炎，通常表现为一系列临床症状，例如疼痛、肿胀、僵硬、出血性关节积液、关节周围侵蚀、软骨退化和受影响关节的继发性骨关节炎。TGCT通常不会危及生命，然而，其治疗可能具有挑战性，特别是对于一些可能无法接受手术切除且复发风险高的患者。虽然手术切除仍然是TGCT治疗的基石，但关于最佳手术方式存在相当大的争议。此外，手术并发症的风险也很大且术后复发的可能性很大。

研究结果显示，CSF-1的过度表达通常与染色体易位有关，可能导致构成TGCT的肿瘤细胞增殖。这种异常表达被认为会刺激肿瘤细胞自我增殖，并引发表达CSF-1R的炎症细胞（例如单核细胞和巨噬细胞）的募集和积累。

Pimicotinib是一种口服、高效、高选择性CSF-1R小分子抑制剂，在一项全球开放标签、多中心Ⅰ期研究（ABSK021–101,NCT04192344）中表现出显著疗效，该研究涉及不适合手术切除的TGCT 患者。截至2023年5月，根据独立审查委员会（IRC）的数据，32名患者在剂量为50mg、每日一次（QD）的情况下，第25周的客观缓解率（ORR）为68.8%，最佳总体反应率为87.5%，中位治疗持续时间为13.6个月，中位反应持续时间（DOR）未达到。僵硬和疼痛也有持久改善。大多数治疗中出现的不良事件（TEAE）为1级或2级，停药后迅速缓解。结果表明，Pimicotinib具有持续的抗肿瘤活性，长期治疗具有良好的安全性，无明显的肝毒性。良好的药代动力学特性支持探索每日一次给药，无需根据年龄、性别、体重和种族等测试的协变量调整剂量。

凭借这些疗效和安全性结果，Pimicotinib已获得中国药品监督管理局（NMPA）和美国食品药品监督管理局（FDA）授予的突破性疗法认定，以及欧洲药品管理局（EMA）授予的优先药物资格（PRIME）认定，用于治疗不适合手术的TGCT患者。III期临床试验 MANEUVER研究（NCT05804045）旨在进一步评估Pimicotinib在更广泛人群中治疗不适合手术切除的TGCT患者中的疗效和安全性。

研究设计

MANEUVER研究是一项Ⅲ期、随机、安慰剂对照、双盲、多区域研究（图1）。纳入标准包括经组织学确诊的TGCT成年人，其手术可能导致功能障碍或严重并发症和/或病变位于复杂的解剖位置且广泛侵袭性而无法完全切除。本研究分为三部分。在第1部分中，符合条件的受试者将按2:1的比例随机接受50mg Pimicotinib QD或匹配的安慰剂治疗，为期24周（28天为一个周期）。第2部分为开放标签治疗阶段，进入此阶段的所有受试者将接受开放标签Pimicotinib治疗，直至完成24周的给药或退出研究。完成第2部分的受试者可选择进入开放标签延长治疗阶段，即第3部分，以延长治疗时间。此外，完成第1部分后，研究者或指定研究中心的工作人员将邀请患者参加可选的定性访谈。MANEUVER研究正在亚洲、北美和欧洲等多个地区开展。

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图1. MANEUVER研究设计

研究终点

MANEUVER研究的主要终点是25周内按照BIRC的RECIST v1.1计算的ORR（表1）。磁共振成像（MRI）用于在几个关键时间点评估肿瘤反应：筛选；第4周期第1天（第13周）；以及第1部分的第7周期第1天（第25周）以评估肿瘤反应。在第2部分中，对于进入第2部分的参与者，在第4周期第1天（第37周）和第7周期第1天（第49周）评估肿瘤反应。在第3部分中，肿瘤评估计划在第4周期第1天（第61周）和第7周期第1天（第73周）进行，随后每24周进行一次随访。关键次要终点包括肿瘤体积评分（TVS）的ORR、运动范围（ROM）相对于基线的平均变化、最差僵硬程度数值评定量表（NRS）评分、BPI最差疼痛数值评定量表评分和患者报告结果（PRO）测量信息系统（PROMIS）身体功能评分。ROM、NRS评分和PROs评分可作为临床结果评估（COA）。这些COA有助于评估治疗干预措施对患者健康状况的影响，包括症状改善、生活质量提高和日常功能恢复。

表1. MANEUVER研究终点

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研究干预

Pimicotinib或匹配的安慰剂在第1部分以50mg的剂量每日一次给药，可与食物一起或单独服用。参与者将在第2部分（以及第3部分，如果适用）继续服用与第1部分结束时相同的剂量。研究者可随时根据情况中断研究药物或减少剂量，例如由于不良反应。最大剂量调整允许减少至每日25mg。如果参与者需要低于每日25mg的治疗剂量，则必须停止治疗。

安全性分析

安全性和耐受性将通过不良事件、剂量调整、实验室检查、生命体征、心电图、超声心动图和NCI-PRO-CTCAE中的相关项目进行评估。计划和非计划访问的数据都将纳入安全性分析。所有安全性数据将根据安全性分析集进行描述性总结。

研究结论

MANEUVER研究采用三部分设计，首先进行疗效和安全性的盲法评估，然后是延长的开放标签期，以便更长时间地观察次要终点。值得注意的是，该试验包含安慰剂交叉部分，预计在第一部分之后将加强支持Pimicotinib疗效和安全性的证据。除了客观的影像学评估外，大多数关键的次要分析将侧重于几项临床结果评估。这些措施对于证明Pimicotinib具有显著的临床益处至关重要。此外，根据第一阶段研究的数据，必须确认Pimicotinib不存在常规肝毒性。

该研究结果有望阐明Pimicotinib作为需要干预以保持身体功能和提高生活质量的患者的治疗选择的作用。最重要的是，这些结果将提供对不同人群（即中国和西方人群）的疾病特征和潜在反应差异的更深入了解。这是首次在多个地区以均衡比例招募亚洲和西方TGCT患者的全球试验。具体来说，亚洲参与者（主要来自中国）占研究人群的一半。这种强有力的代表性使研究人员能够通过分层因素（中国地区与非中国地区）对结果进行详细比较，从而有助于更深入地了解疾病特征以及不同人群反应的潜在差异。这将解决现有文献中的关键空白，并加深临床医生对不同人口环境中TGCT临床状况的理解。

参考文献

[1].Niu X, Ravi V, Shan B, et al. MANEUVER: A Phase III study of pimicotinib to assess efficacy and safety in tenosynovial giant cell tumor patients. Future Oncol. 2024 Sep 17:1-8.

责任编辑：肿瘤资讯-古木
排版编辑：肿瘤资讯-tangjie