原发免疫性血小板减少症（ITP）是一种自身免疫性疾病，以无明确诱因的孤立性外周血血小板计数减少为主要特点，临床表现变化较大，无症状血小板减少、皮肤黏膜出血、严重内脏出血、致命性颅内出血均可发生1。ITP的治疗遵循个体化原则，临床中常常依循的治疗原则为在不良反应最小化的基础上提升血小板计数至安全水平，减少出血事件的发生。一直以来，治疗药物的安全性是ITP药物使用和患者管理中不可忽视的关键要素。
糖皮质激素一直是ITP的一线治疗药物。然而，长期使用伴随的不良反应不容忽视，包括高血压、高血糖、急性胃黏膜病变，以及潜在的骨质疏松和股骨头坏死风险1，这些并发症迫使许多持续性或慢性ITP患者寻求更安全的二线治疗方案。在《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国指南（2020年版）》（以下简称《2020版中国指南》）1中，促血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）被推荐为二线治疗的首选药物，可通过特异性结合血小板生成素（TPO）受体，调节巨核细胞增殖、分化与成熟，促进血小板生成，现已广泛用于ITP的治疗2。尽管TPO-RA药物为患者带来了新的治疗选择，但伴随其广泛应用而来的是部分药物相关的不良反应，如肝毒性和血栓形成，这些不良反应为临床长期管理ITP带来了新的挑战。在此背景下，海曲泊帕以良好的安全性为临床所常用。作为我国自主研发的新一代TPO-RA，海曲泊帕总体安全性良好，血栓事件的发生风险更低，肝脏毒性更小3,4，改善了患者的治疗体验，为其带来更多生存获益。
海曲泊帕：总体安全耐受，长期治疗可靠之选
对于ITP患者而言，临床治疗策略的制定应当将安全性作为重要考量。《2020版中国指南》1指出，ITP作为一种自身免疫性疾病，其治疗目标不仅限于将血小板计数提升至安全范围，更在于达到治疗效果的同时，确保患者的总体安全性，尽可能地减少治疗相关不良反应。鉴于ITP患者往往需要长期维持治疗，选择既能确保疗效又兼顾安全性的治疗方案，成为医生与患者共同追求的目标。
海曲泊帕是一种新型的TPO-RA，在ITP的治疗中展现出了良好的总体安全性，并在多项严谨的临床试验中得以验证。汇总了3项ITP和1项重型再生障碍性贫血（SAA）共526例患者的临床研究数据显示5，海曲泊帕治疗后，大多数不良事件为轻中度，重度不良事件发生率低至1.3%。尤为值得关注的是，海曲泊帕的安全性优势不仅体现在短期治疗效果上，更在长期使用中得到了充分证明。研究证实6，随着海曲泊帕治疗时间的延长，并未观察到新的不良事件类别出现，且不良事件的发生率也并未随时间的推移而攀升，表明海曲泊帕长期应用安全性良好。具体而言，海曲泊帕治疗48周时，关键治疗相关不良事件的发生率与治疗10周或24周时基本相当。这一发现再次有力地佐证了海曲泊帕在长期治疗中的安全性与耐受性。
由此可见，海曲泊帕凭借其在ITP治疗中展现出的总体安全性，为患者提供了更加可靠、安心的治疗选择，同时也为长期管理ITP患者提供了坚实的安全保障。
海曲泊帕：血栓风险更低，安全治疗理想选择
血小板动力学研究显示慢性ITP患者血小板更新加速，外周血中具有更高比例的年轻血小板，其活性更强，更易发生黏附聚集。同时，ITP患者体内血小板微颗粒及红细胞微颗粒明显增多，对启动凝血、促进凝血酶生成及血栓形成发挥重要作用。此外，补体激活及抗凝因子水平降低也可能参与部分ITP患者高凝状态的形成7。值得注意的是，临床上常用的ITP治疗手段，包括糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白（IVIg）、TPO-RA和脾切除等，在快速提升ITP患者血小板水平的同时，均可能与血栓形成相关。加之老年ITP患者居多，往往伴随有其他基础疾病，这些合并症进一步增加了血栓风险7。因此，ITP患者常面临着较高的血栓/栓塞风险8。血栓事件不仅会延长住院周期，加重经济负担，更影响着ITP相关治疗的顺利开展，对患者的生活质量乃至生命安全构成威胁9。鉴于此，尽早识别血栓形成的高危人群，并调整其治疗策略，选择血栓发生风险较低的治疗药物，对于预防血栓事件、保障患者安全具有重大意义7。
国内的一项横断面研究探索了ITP患者静脉血栓形成的危险因素10，结果显示，血小板、D-二聚体、癌症、TPO-RA是ITP患者静脉血栓形成的独立危险因素。TPO-RA现已广泛应用于ITP患者的治疗之中，其在产生可能更年轻、更活跃的血小板的同时，也增加了血栓形成的风险。这一点在既往的一项随机对照研究中得到了验证，结果显示11，TPO-RA组血栓事件的发生率为2%，而安慰剂组为0%。鉴于ITP患者本身存在着较高的血栓风险，再加上TPO-RA治疗可能额外引入的血栓风险，这无疑为临床实践增添了复杂性和挑战性。
面对这一情况，临床医生在制定治疗策略时，必须更为谨慎，尤其是在选择TPO-RA药物时，需充分考虑药物的安全性与疗效。一项纳入17项随机对照试验和29项单臂试验的系统评价和荟萃分析结果显示4，接受重组人血小板生成素（rhTPO）和TPO-RA治疗的ITP患者的血栓事件发生率为2.1%。进一步的亚组分析结果表明，在TPO-RA药物中，海曲泊帕未观察到与总体血栓事件发生率的增加相关，相比之下，其他TPO-RA药物均显示出与血栓事件增加的正相关性。值得注意的是，海曲泊帕与其他国内已批准用于ITP治疗的TPO-RA之间的亚组差异具有统计学意义（P值均＜0.05）。以上研究结果提示，临床医生在选择TPO-RA治疗方案时，务必全面评估其血栓形成风险，选择合适的治疗药物，并实施严密的监测与随访。海曲泊帕在ITP治疗中显示出了更低的血栓发生风险，对于血栓形成高危因素较多的患者而言或许是更佳的TPO-RA药物选择。
海曲泊帕：肝脏毒性更低，安心治疗更优之选
除血栓形成外，药物引起的肝毒性也是ITP患者面临的一大挑战，可引起肝胆实验室检查异常、严重肝毒性和潜在致命性肝损伤，尤其在长期治疗中更需警惕12。《促血小板生成药物临床应用管理中国专家共识（2023年版）》明确指出2，肝毒性是部分TPO-RA较常见的不良反应，主要表现为血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）及间接胆红素升高。在亚洲人群中，肝毒性更为多见，多数病例表现为轻度，无临床症状，停药后可恢复。然而，对伴有肝脏基础疾病的人群，可能引起严重肝毒性和潜在致命性肝损伤。因此，在启动TPO-RA治疗前，应检测患者的血清ALT、AST和胆红素，并在后续剂量调整及维持阶段持续监测。
海曲泊帕，作为中国自主研发的新一代TPO-RA，凭借其独特的分子结构与代谢途径，展示出了较低的肝毒性发生率。相较于第一代TPO-RA中可能引起肝毒性的联苯结构13，海曲泊帕巧妙地以呋喃环取代了联苯结构中的末端苯环，利用呋喃环中氧原子的强电负性，使得右侧的羧基处于更加缺电子的状态，从而增强羧酸片段的酸性，这部分基团的改变，增加了药物的活性，从而降低达到有效治疗水平的药物浓度，进而降低毒性；同时，海曲泊帕通过改变结构来优化药物的代谢途径，药物吸收后可被广泛代谢，主要通过粪便（89.05%）和尿液（8.62%）排出体外，进一步减少了对肝脏的潜在负担，降低了肝毒性的风险5,14。
早期研究结果表明15，海曲泊帕在健康受试者中展现出了良好的安全性和耐受性，不良事件较少，主要为血小板计数升高，而肝胆实验室检查未发现具有临床意义的异常，与海曲泊帕的临床前数据一致。相比之下，在其他同类TPO-RA的研究中，转氨酶升高的比例为2~4%，且出现个别受试者因肝毒性被迫终止治疗的情况。此外，在海曲泊帕治疗ITP患者的III期临床研究中可以看到6，在与安慰剂对照期间，海曲泊帕组的肝功能相关不良反应发生率与安慰剂组相近。且在前24周内（安慰剂组10周后转为其他TPO-RA治疗），与对照组相比，海曲泊帕组ALT升高（9.4% vs. 18.8%）及肝功能异常（4.7% vs. 11.8%）的发生率均更低。综上所述，海曲泊帕的肝毒性风险低于某些传统药物，是ITP治疗中较为安全的用药选择。
总结
ITP作为一种慢性疾病，往往需要长期的治疗干预，安全性考量占据着重要地位。治疗方案的安全性不仅关乎治疗的可持续性，更影响着患者的生活质量。理想的治疗策略应该在保证疗效的基础上，最大限度地减少不良反应，避免对患者造成额外的身体负担，尤其是对于血栓风险和肝脏功能的影响，这两者都是ITP治疗中不容忽视的重要方面。海曲泊帕是我国自主研发的新一代TPO-RA，在ITP治疗中展现出了良好的总体安全性、低血栓发生风险以及低肝脏毒性等优势，为ITP患者带来了更安心、更可靠的治疗选择。
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