您好,欢迎您

Mol Cancer | 中国医科大学赵立及刘宏旭揭示LAMTOR1降低外泌体PD-L1以提高非小细胞肺癌的免疫治疗效果

2024年09月09日
来源:iNature

利用免疫检查点阻断(ICB)治疗非小细胞肺癌(NSCLC)已取得很大进展。肿瘤细胞上表达的程序性细胞死亡蛋白1 (PD-1)及其配体PD-L1靶向治疗已被证明具有提高患者生存率的潜力。一个尚未解决的问题涉及肿瘤微环境(TME)内外泌体PD-L1诱导的免疫抑制,特别是关于CD8 + T细胞。

2024年9月4日,中国医科大学 赵立及 刘宏旭共同通讯 Molecular Cancer 在线发表题为 LAMTOR1 decreased exosomal PD-L1 to enhance immunotherapy efficacy in non-small cell lung cancer 的研究论文, 该研究 揭示了LAMTOR1在非小细胞肺癌中抑制PD-L1外泌体和促进CD8 + T细胞浸润的关键作用。

LAMTOR1通过与HRS的相互作用,促进PD-L1溶酶体降解,从而减少外泌体PD-L1的释放。值得注意的是,LAMTOR1促进PD-L1溶酶体降解的能力依赖于一个特定的泛素化位点和一个HRS结合序列。这些发现表明,利用LAMTOR1构建肽可能是一种有希望的策略,可以增强非小细胞肺癌免疫治疗的疗效。 LAMTOR1如何抑制外泌体PD-L1释放的发现和理解为改善免疫治疗的潜在治疗策略提供了见解。以LAMTOR1为靶点治疗NSCLC的可行性和疗效有待进一步的研究和临床试验。

在最近的研究中,人们越来越重视免疫检查点阻断(ICB)治疗。 一个有趣的机制涉及抑制PD-L1以保护肿瘤细胞免受CD8 + T细胞的免疫监视。PD-L1与T细胞表面的PD-1受体相互作用,抑制 CD8 + T 细胞的抗肿瘤功能,帮助逃避免疫系统。新的研究表明,使用PD-L1抑制剂在治疗各种癌症(如非小细胞肺癌(NSCLC))方面具有显著的临床益处。虽然目前的抗体有效地抑制了癌细胞外膜上的PD-L1,但外泌体PD-L1的存在强调了关注肿瘤微环境(TME)的重要性。HRS是ESCRT复合体的一个组成部分,控制外泌体PD-L1的释放,限制 CD8 + T 细胞在TME中的浸润。 因此,了解外泌体PD-L1的分子调控可能是增强抗肿瘤免疫策略的重要组成部分。

LAMTOR1作为锚点,通过与调节复合体的相互作用调节溶酶体的运输。 该复合物与RagAB/CD GTPase和V-ATPase结合,从而激活哺乳动物雷帕霉素靶复合物1 (mTORC1)在溶酶体表面的相关细胞功能。mTORC1由该调节复合物激活,监督细胞生物合成、能量代谢、自噬、细胞生长和溶酶体成熟。LAMTOR1非结构化结构域内的n端泛素化位点通过限制其与液泡H + -ATP酶的相互作用来促进自噬。由于位于内体晚期和溶酶体,LAMTOR1成为调控细胞内信号通路的中心枢纽。 了解PD-L1溶酶体降解的天然调节因子可以极大地促进靶向策略的进化和微调,从而改善非小细胞肺癌免疫治疗的结果。

LAMTOR1肽递送药促进抗PD-1治疗肺肿瘤的敏感性(图源自 Molecular Cancer

研究证明了LAMTOR1通过与HRS的相互作用促进PD-L1溶酶体降解,从而限制了外泌体PD-L1的释放。 这种活性主要取决于泛素化位点和HRS结合序列。利用这些知识,研究制作了一种针对PD-L1溶酶体降解的LAMTOR1肽。LAMTOR1肽也显著增强了抗PD-1的治疗效果。LAMTOR1肽联合抗PD-1免疫治疗可促进CD8 + T细胞的肿瘤浸润。 因此,研究说明了LAMTOR1肽作为一种癌症免疫治疗模式的有效性。


参考消息:

https://molecular-cancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-024-02099-4

评论
2024年09月09日
尚瑞国
鹤壁市人民医院 | 肿瘤内科
靶向治疗,免疫治疗,共同发力,挽救生命。
2024年09月09日
高耀鸿
开封市中心医院 | 肿瘤内科
好好学习天天向上