子宫颈癌是一种病因明确且可防可控的恶性肿瘤。尽管人乳头瘤病毒（human papillomavirus, HPV）疫苗研发和子宫颈癌筛查已广泛开展，但其发病率仍逐年上升，并呈现低龄化的趋势，提示子宫颈癌防控仍有待优化。因此世界卫生组织提出加速消除子宫颈癌全球战略。随着对HPV致癌机制的深入研究，子宫颈癌筛查技术不断革新，出现HPV拓展分型、p16INK4a（p16）/Ki-67双重染色（双染）、基因甲基化和HPV整合检测等具有临床前景的新技术。另外，为改善子宫颈癌患者的预后，基于新辅助化疗、同步放化疗、免疫治疗和靶向治疗等不同治疗方式的联合方案成为临床研究热点。本文就子宫颈癌10年研究现状进行述评。
子宫颈癌是唯一一个病因明确且具备完整三级防控体系的恶性肿瘤。2020年世界卫生组织(World Health Organization,WHO)宣布正式启动《加速消除子宫颈癌全球战略》[1]，明确指出到2030年全球各国应实现90%的女性在15岁之前完成人乳头瘤病毒(human papilloma virus,HPV)疫苗接种，70%的女性在35-45岁期间接受高质量子宫颈癌筛查，90%的确诊为子宫颈病变或癌的女性得到规范治疗。这是一个历史性的里程碑，标志着全球194个国家达成共识，首次承诺消除一种癌症，即将子宫颈癌发病率控制至4/10万以下。我国政府积极响应，在贯彻落实《“健康中国2030"规划纲要》和《中国妇女发展纲要(2021—2030年）》同时，于2023年制定《加速消除宫颈癌行动计划(2023一2030年）》[2]，从三级预防角度明确了具体任务，完善了子宫颈癌综合防治体系，以加快子宫颈癌消除进程。
子宫颈癌发病现状
据全球癌症统计数据显示，2012年子宫颈癌新发和死亡例数分别为52.76万和26.57万例[3]，而2018年和2020年新发例数分别升至56.98万和60.41万例，死亡例数分别升至31.14万和34.18万例[4-5]。在我国，2022年子宫颈癌新发和死亡例数也分别从2012年的9.89万和3.05万例上升至15.07万和5.57万例[6]。以上数据提示，虽然近十余年来世界各国投入大量经费开展子宫颈癌的防控工作，但是子宫颈癌发病率和死亡率未得到明显改善，某些地区甚至出现发病率逐年上升和低龄化趋势，严重危害女性生殖健康[3-5]。因此，子宫颈癌防控仍是全球亟需解决的重要公共卫生健康问题。
全球子宫颈癌的发病率和死亡率因地理位置、经济发展水平和年龄等方面的不同而有明显差异，88.1%的新发病例和91.4%的死亡病例发生于中低收入国家；而在我国，农村地区发病率和死亡率高千城市，中部地区高于西部和东部地区[5,7]。因此，有必要针对不同国家和地区制定个性化防控策略。澳大利亚最新数据预测提示，到2022年澳大利亚子宫颈癌发病率降至6/10万以下，而到2035年则将降至4/10万以下，意味着澳大利亚有望成为首个实现消除子宫颈癌目标的国家[8]。以上案例将为全球消除子宫颈癌工作提供良好借鉴。
子宫颈癌的一级预防
自2006年HPV疫苗首次被推荐用千预防子宫颈癌以来，已有142个国家将其纳入或部分纳入国家免疫规划。由于疫苗接种的推广，美国子宫颈鳞癌发病率以每年1.0%的速度下降，但腺癌发病率却持续增加（每年2.6%)，特别是在未接受HPV疫苗接种的女性中[9]。这提示HPV疫苗可以有效预防子宫颈癌的发生，但非HPV相关子宫颈腺癌占比的逐渐增加需要引起重视。由千现阶段全球各国的疫苗接种率差异巨大(1%-93%)，2022年WHO提出单剂HPV接种程序。该策略或将提高疫苗可及性和降低接种相关成本，促进各国HPV疫苗计划的加快实施。
我国自2016年起陆续批准5种HPV疫苗上市，包括3种针对HPV16/18的二价HPV疫苗（国产2种，进口1种）、1种针对HPV6/11/16/18的四价HPV疫苗（进口）和1种针对HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58的九价HPV疫苗（进口）。此外，我国自研的11价和14价HPV疫苗已进入Ⅲ期临床试验，而15价HPV疫苗也巳进入Ⅰ期临床试验。据统计，2020年我国9-45岁女性中3剂HPV疫苗接种覆盖率仅为2.2%,且国内各地区覆盖率差异较大[10]，因此为达到90%的疫苗接种率的目标，有待逐步将HPV疫苗纳入国家计划免疫中。
子宫颈癌精准筛查体系建立与发展
尽管HPV疫苗可以有效预防子宫颈癌，但现阶段筛查仍然是子宫颈癌防控重要且不可替代的手段。多项前瞻性随机对照筛查试验结果表明，高危HPV初筛的筛查效能等同于或优于细胞学初筛[11]。据此，2015年美国阴道镜和子宫颈病理学会(American Society for Colposcopy and Cervical Pathology,ASCCP)/妇科肿瘤学会(Society of Gynecologic Oncologists,SGO)联合推荐高危HPV检测可用于25岁女性入群的子宫颈癌初筛策略[11]。目前，全球子宫颈癌筛查模式已经从细胞学为基础的检测转变为敏感度更高的HPV初筛。这也是近10年来公共卫生健康领域的重大变革之一。2020年，ASCCP提出了适用于不同处理决策的即时和远期子宫颈鳞状上皮内瘤变3级及以上(cervical intraepithelial neoplasia 3+,CJN3+)风险阙值，为践行“同等风险、同等处理”原则提供了客观依据[12]。
然而，数据显示，全球30-49岁妇女中仅有36%曾接受过子宫颈癌筛查，远低于WHO设定的目标(70%)[13]。我国的子宫颈癌筛查覆盖率也仅为33%左右，仍低于全球平均水平(36%)和中高收入国家(48%)[14]。HPV初筛策略为自取样HPV检测技术的应用提供了良好契机。多项研究证实，阴道自取样与医师取样样本在HPV检测及其亚型分型检测方面均有较高的一致性，且对子宫颈高级别上皮内病变检出有着良好的敏感度和特异度[15-16]。据统计，目前已有17个国家采用自取样筛查策略，分别用于初筛或筛查不足人群。最近美国食品药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)也宣布自取样技术可以作为子宫颈癌筛查的一种拓展模式。因此，作为一种简单便利、可及性高、接受度高和保护隐私的取材方法，自取样技术将为提高子宫颈癌筛查覆盖率带来新希望[17]。
HPV初筛策略在提高子宫颈疾病诊断敏感度的同时，会发现大最一过性HPV感染，从而带来恐慌和过度诊疗的问题；而子宫颈细胞学检测用千HPV初筛阳性女性分流，依旧无法摆脱其敏感度低和需要主观判读的弊端，从而导致漏诊或阴道镜过度转诊，给患者和社会带来巨大负担。为了克服以上困难，近年来子宫颈癌筛查分流技术不断革新，包括p16INK4a(p16)/Ki-67双重染色（双染）、HPV拓展分型、基因甲基化和HPV整合检测等具有临床应用前景的新技术。其中，2024年ASCCP基千多个前瞻性大样本队列数据发布双染用于HPV阳性人群管理指南，推荐用于高危HPV（不分型）阳性人群、高危HPV(其他12种亚型）阳性人群、高危HPV(不分型）或其他12种亚型阳性且细胞学结果为正常或轻度异常人群的分流，以及筛查异常后的随访[18]。同期ASCCP还发布了HPV拓展分型指南草案[19]，指出若HPV56/59/66初筛阳性或者联合筛查发现HPV56/59/66阳性合并细胞学低级别鳞状上皮内病变及以下的患者，直接推荐1年随访，从而减少阴道镜转诊数量。笔者团队的两项多中心大样本队列研究结果也提示，基于风险的HPV拓展分型对CIN3+的检出具有更高的特异度和阳性预测值，并能明显降低阴道镜转诊率[20-21]。我国双染试剂盒种类繁多，不同HPV型别分布和致病风险可能存在地域差异，甲基化试剂盒上市时间尚短，且整合试剂盒仍在临床试验中，因此需要进一步积累中国人群的循证医学依据来指导临床应用。
子宫颈癌精准治疗技术的发展
腹腔镜技术在子宫颈癌应用中的争议
20世纪90年代前后，腹腔镜技术开始应用于早期子宫颈癌并逐渐得以推广。然而2018年一项有关早期子宫颈癌微创(n=289)对比开腹(n=274)根治性子宫切除术的全球多中心、前瞻性、随机对照的临床研究LACC研究于2024年发布更新数据提示，微创组4.5年无瘤生存(disease-free survival,DFS)率(85.0%vs96.0%)和总生存(overall survival,OS)率(90.6%VS96.2%)均低于开腹组，且局部复发和死亡风险更高[22]。多项回顾性研究也得出相似的结论[23-24]。自此微创手术在早期子宫颈癌中普遍应用的地位被撼动。
然而同期也有研究认为，微创和开腹根治性子宫切除术对直径 2cm肿瘤结局的影响差异无统计学意义(P=0.19)[25]。还有学者指出举宫器的使用可能是导致微创手术预后差的原因之一[26]。另外，由于LACC研究入组时间长达9年，腹腔镜手术器械精度改善、病理诊断准确度提高和微创手术者的技术进步都会对腹腔镜手术研究结果产生影响。因此，目前还不能完全否定微创手术在子宫颈癌治疗中的价值。在后LACC时期，学者们也在不断积极尝试改进措施，以期改善子宫颈癌微创手术的结局。目前有两项我国学者发起的多中心前瞻性临床研究正在进行中，拟评估手术技术、熟练程度和采用免举宫器等因素对接受微创手术子宫颈癌患者预后的影响。未来这些研究的结果将为子宫颈癌手术治疗的术式选择提供良好的循证医学证据。
子宫颈癌保留生育功能的治疗选择
随着子宫颈癌发病的低龄化趋势，保留生育功能的需求日益增加。对于有强烈生育需求的女性，朕师需要联合多学科充分评估子宫颈癌病情和生育能力，对相关疾病风险和保留生育功能利弊进行充分知情告知，并在同时满足以下适应证的情况下慎重选择：年龄<45岁，国际妇产科联盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)2018分期IA1-IB1期或经过严格筛选的部分IB2期，无淋巴结转移，病理类型为鳞癌、腺癌或腺鳞癌，排除神经内分泌癌和胃型腺癌等特殊病理类型。依据疾病期别和有无淋巴脉管间隙浸润，手术方式包括子宫颈锥形切除术、子宫颈锥形切除术＋盆腔淋巴结切除（或前哨淋巴结显影活检）和广泛性子宫颈切除术＋盆腔淋巴结切除（或前哨淋巴结显影活检）等。接受广泛性子宫颈切除术的女性妊娠受多种因素影响，总妊娠率约55%，且流产和早产的发生率较高，一旦妊娠建议产科全程管理[27-28]。
子宫颈癌的辅助化疗
在初治IA2、1B或IIA1期子宫颈癌患者中，若术后病理检查提示淋巴结阴性，但原发肿瘤较大、间质浸润较深或伴淋巴脉管间隙浸润，建议行盆腔外照射(external beam radio therapy,EBRT)联合同步含铂化疗（化疗2B类推荐，首选顺铂，可选卡铂）。而一旦存在盆腔淋巴结阳性、手术切缘阳性和（或）子宫旁组织阳性等肿瘤复发的高危因素时，则I类推荐盆腔EBRT联合同步含铂化疗±阴道近距离放疗。GOG109研究和一项回顾性研究均证实，早期子宫颈癌患者若存在高危因素，同期放化疗较单纯放疗能显著改善其预后，特别是合并淋巴结转移的患者[29-30]。转移、复发或持续性子宫颈癌的联合治疗首选顺铂和紫杉醇联合化疗（若既往已经接受顺铂治疗，可以使用卡铂替代）[31]，对于不适合紫杉醇治疗的患者，顺铂联合托泊替康也是合理的替代方案。
对于存在危险因素的IB-IIA期子宫颈癌患者，研究表明，术后辅助化疗效果不劣于术后同期放化疗，同时避免了放疗导致的卵巢损伤，因此可以作为年轻女性保留卵巢功能的治疗方案选择[32]。另外一项我国的临床研究还提示，对IB-IIA期新辅助化疗后序贯手术的患者，术后辅助化疗可改善OS[33]，但是，多数研究提示，新辅助化疗与预后的关系仍存在争议，因此需要慎重选择。
子宫颈癌的免疫治疗和靶向治疗
免疫治疗已成为肿瘤治疗的新策略，根据作用机制不同主要包括免疫检查点抑制剂(immune checkpoint hibitors,ICIs)、治疗性疫苗和过继性细胞疗法等。其中针对程序性死亡受体1/配体1(programmed cell death-1/ligand1,PD-1/Ll)和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4,CTLA-4)的ICIs已成为最有前景的肿瘤治疗药物。卡瑞利珠单抗是一种人源化的抗PD-1单克隆抗体。2023年马丁团队牵头开展的局部晚期子宫颈癌单臂11期研究(NACI研究）纳入85例新诊断的PD-Ll表达阳性（综合阳性评分习）的局部晚期(FIGO分期为IB3期、IIA2期和肿瘤直径≥4cm的IIB/ⅢC1r期）子宫颈癌患者，首次探索新辅助化疗激活局部抗肿瘤免疫后再联合卡瑞利珠单抗治疗PD-L1阳性的局部晚期子宫颈癌患者的抗肿瘤效能和安全性[34]。研究结果显示，客观缓解率(objective response rate,ORR)为100%,病理完全缓解率(pathological complete response,pCR)为39%(32/83,95%Cl:28%-50%),且耐受性良好。这提示，免疫治疗联合化疗可为PD-Ll表达阳性的局部晚期子宫颈癌患者提供新的治疗选择。KEYNOTE-Al8研究对比帕博利珠单抗(PD-1单抗）联合放化疗(Pembro组）与安慰剂联合放化疗(Pbo组）治疗高危局部晚期子宫颈癌(FIGO 2014 IB2-IIB期、淋巴结阳性或Ⅲ-IVA期）的有效性和安全性[35]。结果发现，Pembro组和Pbo组24个月无进展生存(progression-free survival,PFS)率分别为67.8%和57.3%，且Pembro组的OS也有延长趋势(HR=0.73,95%Cl:0.49-1.07),提示免疫治疗在子宫颈癌中具有广阔的前景。据此美国FDA批准帕博利珠单抗联合放化疗可用于FIGO 2014 Ⅲ -IV期子宫颈癌患者。2024年NCCN指南也首次推荐帕博利珠单抗联合同步放化疗可用于FIGO 2014 Ⅲ-IVA期子宫颈癌患者[36]。
贝伐珠单抗是一种高效的抗血管生成药物。GOG-240研究发现，与单纯联合化疗组（顺铂联合紫杉醇或托泊替康联合紫杉醇）比较，加用贝伐珠单抗治疗组中位OS延长(16.8个月vs13.3个月）[37]。一项纳入19个关于转移、复发或持续性子宫颈癌全身治疗相关研究的meta分析也显示，联合化疗基础上加用贝伐珠单抗有改善OS的趋势[38]。KEYNOTE-826研究评估了转移、复发或持续性子宫颈癌患者一线含铂化疗（加用或不加用贝伐珠单抗）联合帕博利珠单抗的疗效和安全性。结果提示，帕博利珠单杭联合化疗（加用或不加用贝伐珠单抗）可改善PFS和24个月OS率；亚组分析提示，与未联合贝伐珠单抗患者比较，联合贝伐珠单抗可降低疾病进展和死亡风险[39]。因此推荐化疗联合帕博利珠单抗和贝伐珠单抗作为转移、复发或持续性子宫颈癌一线治疗方案，而贝伐珠单抗作为一线治疗后的序贯维持治疗方案。
帕博利珠单抗还被证实为PD-L1阳性或微卫星高度不稳定(mierosatellite instability-high,MSI-H)/错配修复缺陷(deficient mismatch repair,dMMR)子宫颈癌患者二线治疗的首选。此外，其他多种ICIs也得到广泛研究。纳武利尤单抗治疗转移性或复发子宫颈癌的临床研究表明，ORR为4.0%-26.0%。一项赛帕利单抗用于既往治疗失败的转移或复发子宫颈癌的Il期二阶段研究表明，ORR为27.8%,中位PFS为3.7个月，中位OS为16.8个月[40]。AK104-201研究采用PD-I和CTLA-4双特异性阻断抗体卡度尼利单抗治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发和转移性子宫颈癌患者的疗效。结果表明，ORR为33.0%(其中PD-LI阳性者为43.8%,阴性者为16.7%),中位PFS为3.75个月，中位OS为17.51个月[41]。以上结果提示，ICIs可用于既往治疗失败的复发或转移性子宫颈癌患者的治疗。另外，探索如多靶点酪氨酸激酶抑制剂安罗替尼和靶向组织因子的抗体偶联药物等靶向药物的多项临床研究结果也提示，靶向治疗在二线或三线治疗中有一定的效果[42-43]。
结语
随着子宫颈癌三级防控体系的优化和落实，消除子宫颈癌战略将在发达国家率先实现。但是，对于中低收入国家或地区，HPV疫苗和子宫颈癌筛查的组织力度仍有待进一步加大。未来通过加快HPV疫苗生产能力，研发基于HPV初筛的精准风险分层技术，将有极大可能降低子宫颈癌前病变和子宫颈癌的发病率。随着HPV疫苗的广泛应用，非疫苗覆盖的HPV型别感染的致病风险需要进一步明确，从而更有效地实现防控。此外，随着子宫颈癌疾病谱的改变，特别是非HPV相关子宫颈癌发病比例的增加，如何针对该类患者提供精准治疗仍有待突破。
略
本文仅供专业人士参看，文中内容仅代表实用肿瘤杂志立场与观点，不代表肿瘤资讯平台意见，且肿瘤资讯并不承担任何连带责任。若有任何侵权问题，请联系删除。版权归文章作者所有，作者拥有所有法定权利
苏公网安备 32059002004080号
