他汀类药物是目前临床应用最广泛的降脂类药物，同时能抑制包括乳腺癌在内的多种恶性肿瘤的发生发展，但他汀类药物种类繁多且对癌症的疗效各不相同。本文汇总了脂溶性他汀类药物——阿托伐他汀近年来在乳腺癌领域的相关研究，目前研究发现阿托伐他汀可以抑制乳腺癌的增殖及迁移，增加乳腺癌对放化疗的敏感性及减少放化疗带来的不良反应，还能对乳腺癌的发生有预防监测作用。因此，加深对该药物的认识将有利于人们更好地应用该药物，对于乳腺癌的治疗具有重要的临床意义。
周奕延, 周煜辰, 王斐然, 等. 通信作者：何志贤（hezhixian@ntu.edu.cn). 阿托伐他汀在乳腺癌辅助治疗及预防监测中研究进展[J]. 中华医学杂志, 2024, 104(30): 2842-2847. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20240321-00645.
他汀类药物为3-羟甲基戊二酰辅酶A还原酶的抑制剂，包括阿托伐他汀、辛伐他汀等，能有效抑制生物体内胆固醇合成。根据其对脂质成分的亲和力，这类药物可分为亲脂性、亲水性两种，相应在疗效、药物动力学以及不良反应方面存在明显差异。在临床，他汀类药物主要被用于降低血胆固醇以缓解其带来的一些病理后果，如动脉粥样硬化等［1］。近年来，他汀类药物的抗肿瘤特性逐渐显现，其中最常见的是乳腺癌［2］。乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤，也是癌症死亡的主要原因［3］。根据免疫组化表型的不同，乳腺癌可以分为Luminal A型、Luminal B型、人表皮生长因子受体-2（HER2）阳性型及三阴性乳腺癌（TNBC）［4］。与亲脂性他汀类药物相比，亲水性他汀类药物的抗肿瘤作用较低［5］，并且脂溶性他汀类药物——阿托伐他汀与乳腺癌的关系鲜有详细讨论，所以本文总结近年来有关阿托伐他汀与乳腺癌的相关研究成果，多角度剖析阿托伐他汀对乳腺癌的作用及机制，旨在加深人们对此药物的认识，以便临床更好地应用。
为深入了解阿托伐他汀在乳腺癌中的研究进展，笔者以“breast cancer”“atorvastatin”“statins”等作为关键词，检索PubMed、Web of Science数据库；以“乳腺癌”“阿托伐他汀”“他汀类药物”等作为关键词，检索中国知网和万方数据知识服务平台等数据库。检索时限为1999年8月至2024年3月。文献纳入标准：（1）研究内容涉及乳腺癌的病理生理变化；（2）研究内容涉及阿托伐他汀对乳腺癌的应用；（3）文献类型为论著或综述。文献排除标准：（1）内容重复；（2）无法获得全文或详细摘要。实际检索文献213篇，最终引用50篇文献，其中英文49篇，中文1篇。笔者对阿托伐他汀在乳腺癌应用中抑制癌细胞增殖、上调乳腺癌患者对放化疗治疗的敏感性及减少放化疗相应不良反应进行综述，为乳腺癌的相关基础研究及临床治疗提供参考。
抑制乳腺癌细胞的增殖
细胞的生长受多种因素的调节，乳腺癌细胞也不例外。现有大量研究证明，阿托伐他汀可通过多途径抑制乳腺癌细胞的增殖。作者汇总讨论如下。
调控细胞周期：
阿托伐他汀对乳腺癌细胞增殖的抑制与细胞周期有关。细胞周期是指细胞为了分裂必须经历的事件序列，其基本原理为DNA复制和染色体分离。真核生物的细胞周期可分为以下阶段：G1期、S期、G2期和M期，细胞经过M期分裂可产生两个新的子细胞［6］。细胞周期蛋白 D1（cyclin D1）是细胞周期的重要调节因子，在促进细胞从 G1 期向 S 期过渡中起重要作用，可有益于肿瘤的增殖［7］。在排除相关标准后选取50例乳腺癌患者，让他们在手术前2周服用阿托伐他汀（80 mg/d），并采用免疫组织化学方法检测cyclin D1等在药物干预前后乳腺癌细胞中的表达［7］。结果表明，阿托伐他汀干预组乳腺癌细胞cyclin D1表达显著降低，乳腺癌细胞增殖也相应减少。
调控蛋白激酶B（AKT）信号通路：
阿托伐他汀可以通过抑制AKT信号通路抑制乳腺癌细胞增殖。众多信号通路中，磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/AKT/雷帕霉素靶蛋白（mTOR）可介导细胞增殖、侵袭与迁移，目前研究表明该通路的上调是乳腺癌的发病机制之一［8］。Beckwitt等［4］为验证阿托伐他汀与PI3K/AKT/mTOR通路的关系，该团队分别使用PI3K/AKT/mTOR信号抑制剂与阿托伐他汀处理乳腺癌细胞，他们发现，与PI3K/AKT/mTOR抑制剂处理的乳腺癌细胞所表现的增殖情况类似，阿托伐他汀也显著抑制乳腺癌细胞增殖，因此可以推断阿托伐他汀介导的乳腺癌细胞生长抑制与AKT磷酸化减少相关。此外，有研究发现阿托伐他汀抑制乳腺癌细胞增殖，并且阿托伐他汀上调乳腺癌细胞中RAS同源家族成员B（RhoB）的表达。为探讨RhoB与磷酸酶基因（PTEN）/AKT通路的关系，该团队在乳腺癌细胞中分别过表达RhoB与敲除RhoB，结果显示前者乳腺癌细胞中PTEN蛋白水平升高，磷酸化AKT（p-AKT）蛋白水平降低，后者乳腺癌细胞中PTEN蛋白水平下降，p-AKT蛋白水平升高。此外，他们还构建了小鼠乳腺癌模型，结果显示阿托伐他汀（C66H68CaF2N4O10）治疗组乳腺癌组织RhoB和PTEN蛋白水平较高，p-AKT蛋白水平较低。因此，体内外试验都证明阿托伐他汀的抗乳腺癌作用与其通过RhoB下调PTEN/AKT通路有关［9］。总之不难发现阿托伐他汀引起的AKT的去磷酸化可以显著抑制乳腺癌细胞的增殖。
调控自噬：
自噬是一个细胞内物质自我降解的过程，可以去除错误折叠的蛋白质，清除受损细胞器（如线粒体）［10］。但自噬也可是一种细胞死亡过程，以招募的方式来杀死细胞，称为自噬细胞死亡［11］，这种细胞死亡方式发生于多种癌症中［12］。Hu等［13］研究证明阿托伐他汀可以介导人乳腺癌细胞的自噬，他们用4 μmol/L阿托伐他汀处理人乳腺癌细胞48 h，发现在处理后的乳腺癌细胞中，LC3（自噬体形成的重要标志物）显著升高，并且细胞质中的Lc3-Ⅰ与磷脂酰乙醇胺结合形成Lc3-Ⅱ后被募集到自噬体膜上，而Lc3-I到Lc3-Ⅱ的转换反映了细胞的自噬活性。
调控氧化应激：
细胞死亡与氧化应激有关，活性氧的产生会对重要的生物大分子如蛋白质和核酸等造成严重损害，这最终导致细胞死亡［14］。血红素加氧酶-1（HO-1）是血红素分解代谢的限速酶，HO-1已被证明可以抑制乳腺癌细胞的增殖［15］，不过确切机制仍未知。因此，Kwok等［16］深入研究后证明阿托伐他汀可通过激活抗氧化基因HO-1启动子上调人乳腺癌细胞HO-1的表达，且诱导乳腺癌细胞的凋亡。HO-1的激活，进一步提示氧化应激途径可能在阿托伐他汀诱导乳腺癌细胞凋亡中发挥作用。
调控甲羟戊酸代谢途径：
HMG-CoA 还原酶（HMGCR）是甲羟戊酸途径的限速酶，也是阿托伐他汀的作用靶点。研究发现，HMGCR并不普遍存在于所有类型乳腺癌细胞中。有学者将胞内存在与不存在HMGCR的乳腺癌细胞分别用阿托伐他汀处理，对比效果后他们发现阿托伐他汀对原先存在HMGCR的乳腺癌细胞的抑制效果更强，且抑制作用与Ki67的下降呈负相关［17］。笔者认为这背后的机制可能由阿托伐他汀抑制甲羟戊酸途径进而抑制Hippo-Yes相关蛋白（YAP）途径所导致。Hippo通路在细胞的生长过程中起着关键作用，其失调可以诱导癌症等多种疾病的发生［18］。YAP作为Hippo的下游效应子，它的转导与激活已成为促进癌细胞增殖、转移和耐药性的关键机制［19］。有学者通过体内实验和分析表明，YAP在人乳腺浸润性导管癌中过表达，并且该团队在细胞研究和体内研究后发现辛伐他汀抑制小鼠人乳腺肿瘤异种移植中YAP 的激活，并且认为这是因为甲羟戊酸途径受抑制减弱了YAP的激活所致并认为甲羟戊酸途径与Hippo-YAP途径的相互作用调节了乳腺癌细胞的生长［20］。因此理论上阿托伐他汀抑制甲羟戊酸途径进而抑制Hippo-YAP途径，但是还需要进一步研究证明。
调控免疫逃逸：
程序性细胞死亡配体1（PD-L1）是一个免疫检查点，肿瘤细胞可过度表达PD-L1并与T细胞程序性死亡受体1（PD-1）受体结合，抑制T细胞的活化与增殖，从而导致免疫逃逸，利于肿瘤细胞发展，因此抑制PD-1的表达也可抑制乳腺癌的发展［21］。最近一项临床研究发现，阿托伐他汀可抑制MAPK信号通路降低细胞内PD-L1的表达并抑制乳腺癌细胞分泌含有PD-L1的细胞外囊泡（EVs），这增强抗PD-L1治疗的疗效，从而恢复T细胞毒性，最终减少乳腺癌细胞的增殖［22］。
总之，阿托伐他汀可以通过多个途径抑制乳腺癌细胞的增殖，而且抗增殖效应良好。当然，关于肿瘤细胞增殖抑制机制相继被人们发现，例如铁死亡、活性氧的增加可以通过增强癌细胞铁死亡促进细胞死亡［23］，那阿托伐他汀可否通过调控活性氧诱导乳腺癌细胞铁死亡可作为未来研究重点。此外，PI3K有α、β、γ、δ四种类型［24］，阿托伐他汀是通过哪种发挥作用目前还未知。笔者认为未来应继续研究阿托伐他汀对乳腺癌增殖的影响，并补充上述大多课题组所缺少的动物体内实验，使得论证更具说服性。
抑制乳腺癌的转移
乳腺癌预后较差大多因为其癌细胞可扩散至淋巴结或远处器官，从而严重影响乳腺癌治疗效果［25］。因此，对乳腺癌转移的抑制显得十分重要。整合素参与了多种癌症的发展，是癌细胞转移与黏附所必需的［26］，其中αvβ3整合素已被提出参与乳腺癌的发展［27］。例如，Wilke等［28］发现，乳腺癌细胞暴露于阿托伐他汀后，阿托伐他汀对雌激素受体（ER）阴性乳腺癌细胞株与细胞外基质蛋白的黏附产生抑制效应，深入研究后他们发现这是乳腺癌细胞αvβ3整合素表达水平降低所致。徐等研究中，他们将阿托伐他汀组装成PSV胶囊（ASM）并应用于对乳腺癌细胞的迁移测定，结果显示对比游离的阿托伐他汀，ASM能显著抑制乳腺癌细胞的迁移和侵袭。该团队深入研究后发现ASM可增加阿托伐他汀在肿瘤和肺内的积聚，进而下调促转移基质金属蛋白酶（MMP）9、Twist和尿激酶型纤溶酶原激活剂（uPA）蛋白表达［29］。这些研究证明了阿托伐他汀在体内对乳腺癌的抗迁移作用。相应地，一项阿托伐他汀对巨噬细胞趋化因子（MCF）-7乳腺癌细胞系存活和迁移体外影响的研究中，研究者通过划痕实验和迁移实验发现相较于空白组MCF-7细胞，经阿托伐他汀处理的MCF-7细胞的迁移受到抑制。这些体外实验也证明阿托伐他汀对乳腺癌迁移的抑制［30］。除了癌细胞转移能力外，癌细胞转移后自身增殖能力也会对转移灶产生影响。在两个独立的自发性乳腺癌肝脏和肺转移小鼠模型中，Beckwitt 等［31］发现阿托伐他汀以剂量依赖性方式显著降低转移灶乳腺癌细胞的增殖，但对原发肿瘤增殖没有影响。从上面所述的体内与体外实验来看，阿托伐他汀不但可以阻止乳腺癌细胞的迁移与侵袭，还可以抑制转移后肿瘤的生长，笔者认为在后续补充临床试验后可考虑将其作为乳腺癌转移患者的长期辅助药物。
对乳腺癌化疗效果的影响
针对乳腺癌的化疗药物种类较丰富，具体有多柔比星、紫杉醇等。从瑞典隆德大学医院的一项临床试验（NCT00816244）可以看到阿托伐他汀可以作为乳腺癌患者新辅助化疗的辅助药物，提高乳腺癌细胞对这些化疗药的敏感性，进而提高化疗药物的作用效果。有学者指出，胆固醇可促进癌症进展并上调抗癌药物耐药性［32］，而阿托伐他汀已被证明可通过调节乳腺癌细胞内胆固醇含量调控乳腺细胞对化疗药物的敏感性。例如有作者发现，与单纯多柔比星处理相比，阿托伐他汀与多柔比星联合应用可以显著抑制MDA-MB-231细胞活力，深入探讨后他们发现阿托伐他汀通过抑制HMGCR表达从而减少细胞内胆固醇合成，使细胞更依赖于摄取外源性胆固醇，而多柔比星又抑制低密度脂蛋白受体相关蛋白（LDLR）的表达来减少细胞摄取外源性胆固醇，当两药联用后，细胞内胆固醇进一步减少，使多柔比星诱导乳腺癌细胞凋亡的敏感性增加。遗憾的是此课题组并未进行体内实验，未来学者需进一步进行动物实验加以证明［33］。最近一项研究中，研究人员将阿托伐他汀联合顺铂与乳腺癌细胞MCF-7（luminA型）、MDA-MB-231（TNBC细胞）和顺铂耐药细胞株（MDACR）分别进行培养，结果显示顺铂和阿托伐他汀的联合应用对乳腺癌生物行为抑制效果明显优于顺铂单独作用。且有趣的是，与MCF-7细胞相比，MDA-MB-231细胞对顺铂和阿托伐他汀的联合处理更敏感，阿托伐他汀还能以剂量依赖方式使MDACR细胞对顺铂重新敏感［34］。但是同样遗憾的是此课题组也并未构建体内模型，没有进行临床研究，预后情况也很难获知，后续学者需研究加以补充。
阿托伐他汀不但可以提高乳腺癌细胞对化疗药物的敏感性，还可以减少化疗药物对身体带来的不良反应。值得注意的是，心肌功能障碍和心力衰竭的发生是化疗反应中最重要的心血管并发症［35］，而从几项回顾性研究（NCT01988571、NCT02674204）可以看到，阿托伐他汀可以预防乳腺癌化疗药物的心脏毒性。先前已有证明存活素（survivin）的上调可以改善阿霉素的心肌毒性［36］，因此研究者们猜测阿托伐他汀对化疗患者心脏的保护与存活素可能有关。于是在一项实验中，实验者们用阿霉素对小鼠进行为期4周的治疗（5 mg/kg），4周内每天注入阿托伐他汀20 mg/kg，并设置空白对照组。4周后，他们分析每只小鼠的心功能发现阿霉素组的 左室射血分数（LVEF）降低46.0%±5.1%，但阿托伐他汀+阿霉素组的LVEF也显著增加（53.8%±5.8%，P<0.05），进一步研究后他们认为阿托伐他汀稳定了信号传导及转录激活蛋白（STAT）3/Sp1 转录复合物，增加了STAT3/Sp1复合体与survivin启动子的结合，挽救阿霉素诱导的survivin表达减少和心功能下降［37］。同样的，一项随机对照研究中，课题组将110例蒽环类化疗的乳腺癌女患者随机分为两组，一组患者口服阿托伐他汀40 mg/d（干预组），另一组口服安慰剂（安慰剂组），并6个月后通过超声心动图评估LVEF。他们发现两组患者心脏射血分数存在显著差异——对照组患者在随访研究中的平均LVEF为55.0%±6.9%，与基线值的变化百分比达到-7%±6.3%，而干预组患者平均LVEF达到58.0%±5.8%，与基线值相比变化百分比为-4.40%±6.28，并且癌症治疗相关心功能不全（CTRCD：定义为LVEF下降超过10.0%并低于 53.0%）的发生率存在显著差异，对照组中有15例患者（对照组总数的30%）在开始以蒽环类药物为基础的化疗的6个月后出现CTRCD，而干预组中只有6例患者（干预组总数的12%）出现CTRCD（P=0.027）［38］。
对乳腺癌放疗效果的影响
放射治疗是癌症治疗最有效的策略之一，可以诱导活性氧的产生并引起氧化应激，导致肿瘤细胞死亡［39］。在一项试图探究阿托伐他汀对电离辐射诱导的乳腺癌（MDA-MB-231）和非小细胞肺癌（A-549）细胞死亡增敏性的研究中，他们用浓度10 μmol/L的阿托伐他汀处理乳腺癌细胞4 h，并将处理后的乳腺癌细胞暴露于剂量 4 Gy的红外光下。他们发现与单纯电离辐射或阿托伐他汀相比，阿托伐他汀联合电离辐射组的乳腺癌细胞胞内活性氧水平显著增加，相应地该组乳腺癌细胞凋亡率也高于其他处理组［阿托伐他汀单独组细胞凋亡率为13.9%±2.0%，利妥昔单抗（IR）单独组为15.4%±3.1%，阿托伐他汀+IR组为28.4%±3.3%，P=0.001］，这表明阿托伐他汀预处理对受辐射的乳腺癌细胞活性氧产生具有累加效应。此研究证明阿托伐他汀通过增强电离辐射诱导细胞产生活性氧能力上调乳腺癌细胞对放射治疗的敏感性，遗憾的是此课题组缺少流行病学研究，综合体内实际肿瘤环境的复杂性，阿托伐他汀是否能提高乳腺癌患者放疗的敏感性仍有待研究［40］。
尽管放射治疗取得了进步，但辐射诱发的心血管疾病仍然是癌症幸存者发病和死亡的常见原因［41］。最近Walls等［42］评估了心脏遭受辐射后阿托伐他汀对心肌收缩功能、心脏传导和心房利钠肽（ANP）的影响，他们通过对实验小鼠进行为期 50 周的随访研究发现与对照组相比，接受阿托伐他汀处理的辐照小鼠心脏收缩功能损害不太明显，心脏传导时间维持原样并未延长，ANP虽有降低但幅度较小。由此笔者认为阿托伐他汀可预防心肌收缩功能障碍，以及部分心脏照射后心脏传导的紊乱。但可惜的是该实验结论还未向临床转化，如在临床中取得同样结果，则阿托伐他汀可以成为乳腺癌患者放疗期间保护心脏的良好药物［42]。
除心脏毒性，放射引起的皮肤损伤也是乳腺癌放射治疗过程中最严重的不良反应之一［43］。在一项临床研究中，Ghasemi等［44］将70例乳腺癌患者随机分配，这些患者在放疗期间每天局部使用1%阿托伐他汀凝胶或安慰剂凝胶两次，6周后该团队对受试者皮肤的疼痛和瘙痒程度进行评分。他们发现放疗期间局部涂抹阿托伐他汀凝胶可显著改善患者乳房的胀痛与瘙痒，其中肿胀减少了1.5倍（P=0.02），瘙痒减少了1.7倍（P=0.03）。
阿托伐他汀对乳腺癌的预防
随着世界卫生组织于2021年宣布乳腺癌成为世界第一大癌，乳腺癌的预防俨然已经成为一个日益严峻的问题。降低乳腺癌发病率需要以危险妇女为目标，减少她们体内风险因素及实施精准的预防措施，而降低风险因素的药物是预防乳腺癌的关键步骤［45］。从美国安德森癌症中心的一项临床试验来看阿托伐他汀是可以预防乳腺癌的发生的，而且预防效果强而有力，在体内体外都可以抑制乳腺癌细胞的生长［46］。p53是人类癌症中最常见的突变基因，其突变可以导致肿瘤的发生［47］。80%~90% TNBC中都存在p53基因的突变［48］，目前共识是p53突变状态可作为乳腺癌潜在的预测生物标记物。一项研究证明阿托伐他汀可降解TNBC中突变的p53蛋白，相继乳腺癌发生率明显降低［49］。如此看来阿托伐他汀可以作为乳腺癌高危女性预防的利器，减少乳腺癌的发生。
总结与展望
作为脂溶性他汀类药物，阿托伐他汀对于乳腺癌的治疗不可小觑。从目前的研究来看，阿托伐他汀可以从多种方式抑制乳腺癌，包括抑制乳腺癌细胞的增殖与转移，增加乳腺癌细胞对化疗药物及放疗的敏感性等。笔者经总结发现，目前研究多聚焦于细胞研究，体内模型的构建多缺失，临床前研究也少有开展，因此无法获知阿托伐他汀作用于乳腺癌患者的预后情况，阿托伐他汀究竟能多大程度改善放化疗患者的预后也是未知的，并且开展临床研究难度极大，涉及伦理、药物代谢、排泄、器官毒性、安全剂量的把握等多种问题。笔者认为在未来可多关注阿托伐他汀在乳腺癌领域的体内或临床研究，在增强阿托伐他汀对体内乳腺癌组织的靶向性与选择性以提升疗效的同时避免相关不良反应。总之，虽然单用阿托伐他汀可能对乳腺癌的治疗还处于初步认知阶段，但笔者认为其还是有望成为乳腺癌治疗的新辅助药物，造福更多的乳腺癌患者。
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