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【中国好声音】金洁/王华锋教授团队：探索携带NPM1突变的新诊断AML成人患者的共突变情况及其对预后的影响

08月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

约25%~35%的成人AML患者携带NPM1突变，通常预后良好，尤其是不伴有FLT3-ITD突变时。NPM1突变被视为AML的起始病变，而FLT3-ITD及其他高频共突变如DNMT3A、IDH1/2、FLT3-TKD、NRAS和WT1可能影响预后，但存在争议。识别这些共突变对精准风险评估和治疗策略至关重要，尤其是在考虑allo-HSCT对改善预后的效果时。
基于此，浙江大学医学院附属第一医院金洁/王华锋教授及其团队对该中心2018年10月至2022年12月期间新诊断的NPM1突变成人AML患者（不包括急性早幼粒细胞白血病）进行了回顾性分析，重点探索了共突变特征对NPM1突变AML患者的治疗和预后意义。该研究结果目前已发表于Blood Cancer Journal杂志。【肿瘤资讯】现将研究结果整理如下，以飨读者。

金洁

主任医师

浙江大学医学院附属一院血液科主任
浙江大学医学院附属一院淋巴瘤中心主任
浙江省血液病医学研究中心主任
浙江省血液肿瘤（诊治）重点实验室主任
浙江大学医学院血液学教研室主任
国家临床重点学科-浙医一院血液科学科带头人
浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人
享受国务院特殊政府津贴
全国卫生系统先进工作者
全国三八红旗手
中华医学会血液学会第7、9届常务委员
中国女医师协会血液学专委会主任委员
中国抗癌协会血液病转化专委会主任委员
中国临床肿瘤协会（CSCO）抗白血病专委会副主任委员
中国医师协会血液病整合学会副主任委员
中国临床肿瘤协会（CSCO）抗淋巴瘤专委会常务委员
浙江省医师学会血液学分会会长
发表SCI收入论文260余篇，其中以第一/通讯作者在国际著名杂志Cell、Lancet Oncology、JCO、Blood、Leukemia等杂志上发表SCI论文130余篇。第一获奖人获得国家科技进步二等奖1项、浙江省科技进步1-3等奖9项

通过新一代测序（NGS）技术，共检测出192例携带NPM1突变的新诊断的AML患者。结果发现了20个NPM1突变体，其中大部分位于第12号外显子，表现为4个碱基对的重复/插入改变。7个非外显子12突变体分别位于外显子5、8、9和外显子11（图1A）。队列中共检测到56个共突变基因（图1B）。检出率≥10%的共突变基因包括FLT3（56.77%）、DNMT3A（48.44%）、TET2（29.69%）、IDH2（23.96%）、IDH1（14.58%）、PTPN11（11.46%）和NRAS（11.46%）。按功能分类，与表观遗传学和信号转导相关的共突变基因最为常见。

图1. 成人AML中NPM1基因突变情况

178例患者（92.71%）接受了至少一个完整疗程的强化诱导化疗并进行了疗效评估，其中133例患者（74.72%）在两个疗程的诱导化疗中达到了完全缓解（CR）/血细胞计数未完全恢复的CR（CRi）。178例患者的中位随访时间为26.23个月。中位总生存期（OS）和无病生存期（DFS）尚未达到，中位无事件生存期（EFS）为15.03个月。预估的3年OS率、EFS率和DFS率分别为51.5%、40.3%和53.7%。无论变异等位基因频率（VAF）水平的临界值如何，NPM1低VAF组与NPM1高VAF组在OS、EFS和DFS方面均无显著差异。

在纳入随访的178例NPM1突变患者中，FLT3-ITD或DNMT3A突变患者的CR/CRi率和预后趋势明显差于野生型组。

根据FLT3-ITD和DNMT3A突变情况，研究人员进一步将患者分为4个亚组。在这4组患者中，NPM1/FLT3-ITD/DNMT3A三重突变者的OS和EFS趋势极差（图2A，B）。

此外，当合并DNMT3A突变时，FLT3-ITD突变患者的OS明显差于FLT3-ITD野生型患者（P=0.003），而DNMT3A野生型患者的OS与之相似（P=0.002）；当合并FLT3-ITD突变时，DNMT3A突变患者的OS显著差于DNMT3A野生型患者（P=0.045），而FLT3-ITD野生型患者的结果与之相似（P=0.020）（图2A）。

图2. 具有不同共突变特征的 NPM1 突变急性髓细胞性白血病患者的结局

对于合并IDH1/2突变的患者，与野生型组相比，IDH1/2突变组的OS、EFS和DFS显著改善（图2C-E）。虽然与PTPN11野生型相比，合并PTPN11突变的患者的预后有改善趋势，但差异并不显著。

研究人员进一步研究了PTPN11不同结构域的突变是否会导致相似的结果。与PTPN11野生型患者相比，PTPN11-PTP结构域突变患者的OS和EFS明显改善（中位OS，NR vs. 26.0个月，P=0.014；中位EFS，NR vs. 13.5个月，P=0.016）。DFS也有类似趋势，而PTPN11-N-SH2结构域突变患者的预后没有明显改善（图2F-H）。此外，本研究还考虑了NPM1突变患者合并FLT3-ITD或DNMT3A突变时是否存在IDH或PTPN11突变，以探讨特定的共突变相互作用模式对预后的影响。

携带IDH突变可显著改善NPM1/FLT3-ITD双突变患者的OS，并表现出改善EFS的趋势，但对NPM1/DNMT3A突变患者的预后无显著影响（图2I、J）。同样，携带PTPN11突变可明显改善NPM1/DNMT3A双突变患者的OS和EFS，但对NPM1/FLT3-ITD突变患者的预后无明显影响（图2K、L）。

为了确定可能从allo-HSCT中获益的NPM1突变AML患者亚群，研究人员探讨了在两个疗程的诱导治疗中获得CR/CRi后在缓解后接受allo-HSCT的患者的预后。共有32例患者接受了allo-HSCT，另有4例患者复发，在缓解后接受了挽救性HSCT。与非移植患者相比，NPM1突变患者接受allo-HSCT或挽救性HSCT并不能显著改善预后。对于NPM1突变合并FLT3-ITD或DNMT3A突变的患者，allo-HSCT有改善预后的趋势，但差异不显著。当进一步关注以预后不良为特征的NPM1/FLT3-ITD/DNMT3A三重突变患者时， allo-HSCT 显著改善了这些患者的OS、EFS和DFS（图2M-O）。然而，对于FLT3-ITD和DNMT3A野生型的NPM1突变患者，接受allo-HSCT治疗并未改善预后。

总结

本研究结果表明，在NPM1突变的AML患者中，IDH1/2和PTPN11-PTP结构域的共同突变与良好的预后相关，而FLT3-ITD和DNMT3A的共同突变则表明预后不良。值得注意的是，NPM1/FLT3-ITD/DNMT3A三重突变的存在与异常不利的OS和EFS趋势相关。

此外，本研究中对特定共突变组合的探索结果表明，IDH和PTPN11共突变分别改善了NPM1/FLT3-ITD或NPM1/DNMT3A双突变患者的不良预后，因此从原来的NPM1突变AML不良预后亚组中重新定义了两个预后改善的亚组。对于NPM1/FLT3-ITD双突变患者，首次缓解后进行allo-HSCT与继续单纯化疗相比，在OS和DFS方面均有显著改善。然而，另一项关于AML儿童患者的大型队列研究却报道了相反的结果。对于NPM1/FLT3-ITD/DNMT3A三重突变的AML患者，allo-HSCT显示出其作为缓解后治疗的应用潜力。

总之，这些发现强调了对NPM1突变AML患者进行共突变分析对于风险分层和治疗决策的重要性，表明对于具有特定不良共突变特征的NPM1突变患者，allo-HSCT可能是一种值得推荐的治疗策略。然而，还需要进一步的研究来证实这些发现，并探索这些共突变是如何相互作用使NPM1突变AML患者的预后呈现多样化。

参考文献

Yao Y, Zhou Y, Zhuo N, et al. Co-mutation landscape and its prognostic impact on newly diagnosed adult patients with NPM1-mutated de novo acute myeloid leukemia[J]. Blood Cancer Journal, 2024, 14(1): 118.

责任编辑：Mathilda
排版编辑：Mathilda