作为癌症治疗领域的一个新兴靶点，Trop-2（滋养层细胞表面抗原-2）在多种肿瘤中的过表达引起了广泛关注。本文综述了Trop-2在肿瘤生物学中的作用、其作为治疗靶点的潜力，以及基于Trop-2的抗体-药物偶联物（ADCs）的临床研究进展[1]。
Trop-2的生物学特性与肿瘤发展
Trop-2，全称为滋养层细胞表面抗原-2（Trophoblast cell surface antigen-2），是一种在多种肿瘤中异常表达的糖蛋白[2]。最初在胎盘滋养层细胞中发现，Trop-2与细胞增殖和侵袭能力紧密相关[3]。在肿瘤生物学中，Trop-2的角色不仅限于促进肿瘤细胞的增殖和迁移，还涉及肿瘤微环境的调节和肿瘤血管生成[4]。Trop-2的表达水平在多种肿瘤中升高，包括乳腺癌、胃癌、卵巢癌等，并且与肿瘤的侵袭性、转移性和预后不良相关[5][6]。
Trop-2的分子结构由多个功能域组成，包括一个跨膜螺旋、一个细胞外结构域和一个细胞内结构域[7]。其细胞外结构域由含有富含半胱氨酸的表皮生长因子样重复序列、甲状腺球蛋白1型结构域及一个贫半胱氨酸结构域组成，紧接着是单个跨膜螺旋和短小的细胞内尾部 。如图1所示，Trop-2通过与胰岛素样生长因子-1（IGF-1）及其受体（IGF-1R）相互作用，调节IGF-1信号通路，从而影响细胞生长、分化、转化和转移。细胞内结构域则包含与多种信号蛋白相互作用的位点，如蛋白激酶C（PKC）的磷酸化位点，这表明Trop-2可能通过影响细胞内信号通路来调节肿瘤细胞的行为[8]。
图1. Trop-2膜相关信号传导通路
此外，Trop-2还与紧密连接蛋白（Claudin）相互作用，维持上皮屏障功能。它能够启动ERK1/2-MAPK通路，导致恶性转化，并通过环磷酸腺苷响应元件结合蛋白（CREB1）、Jun、NF-κB、Rb、STAT1和STAT3等的表达和激活，调节干细胞功能 。
Trop-2作为治疗靶点的潜力
Trop-2在肿瘤细胞中的特异性过表达使其成为一个理想的治疗靶点。由于其在肿瘤发展中的多功能性，针对Trop-2的治疗策略可能对多种肿瘤类型有效。Trop-2的高表达水平也意味着靶向药物更有可能与肿瘤细胞结合，从而提高治疗效果[9]。此外，Trop-2的表达模式在正常组织中相对较低，这降低了靶向治疗可能引起的副作用风险。
抗Trop-2治疗策略
由于Trop-2在癌细胞中的高表达及在正常组织中的低表达，Trop-2成为一种极具吸引力的抗癌靶点。目前，基于抗体的治疗策略，尤其是ADC，已经在临床上取得了显著进展，如表1所示。
表1. 发表的针对Trop-2药物的临床试验
临床应用及未来方向
研究团队在clinicaltrials.gov网站上检索了针对Trop-2药物的正在进行的临床试验。截至2022年10月，他们共发现了48项相关研究（部分详情见表2）。其中，绝大部分研究（44项，占比91.7%）聚焦于晚期或转移性癌症的治疗，而仅有四项研究是针对乳腺癌的新辅助治疗或辅助治疗。在所有试验中，大多数（52项，占比78.8%）处于早期阶段，包括I期、I/II期或II期。乳腺癌的治疗研究中，III期临床试验的数量最多。在这些研究中，有30.3%采用了随机化设计。抗Trop-2治疗在三分之一的研究中（36.4%）作为单一疗法进行，而在大多数采用联合疗法的研究中，免疫疗法是最常见的搭档。
表2. 正在进行的抗Trop-2药物的临床试验
抗Trop-2治疗在临床上已经取得初步成功。未来的研究方向将集中在以下几个方面：首先，需要进一步探索Trop-2在不同肿瘤类型中的作用机制，以便开发更有效的Trop-2靶向治疗策略。其次，需要评估Trop-2靶向治疗在其他肿瘤类型中的潜力，以及与传统化疗、靶向治疗和免疫治疗等其他治疗手段的联合应用。此外，还需要关注Trop-2靶向治疗的耐药性问题，并探索克服耐药性的新方法。
结论
近十年来，Trop-2被揭示为在肿瘤形成和进展中调控多个关键过程的重要调节因子。虽然Trop-2作为癌基因的角色仍存在争议，但近期的研究发现，Trop-2可能同时扮演着促进肿瘤发展和抑制肿瘤的双重角色。导致这种看似矛盾现象的确切原因还需要进一步研究阐明。
从临床角度来看，Trop-2的治疗潜力十分显著，因为它在大多数癌症中存在过表达现象，而在正常组织中表达较少，这使得Trop-2成为向癌细胞特异性输送细胞毒素的理想靶点。目前，这种策略已经被应用于多种肿瘤的治疗中，尤其是针对传统治疗手段受限（如三阴性乳腺癌，以及尿路上皮癌）或效果不佳（如小细胞肺癌）的肿瘤。
然而，肿瘤的异质性可能是针对Trop-2的治疗策略面临的一个主要挑战。为了明确这些细胞群体对Trop-2靶向治疗的反应及其耐药性，需要进行更多的临床前和临床研究。一个有前景的方案是将抗Trop-2的ADC与其他药物联合使用，目前这种联合治疗的最佳组合仍在积极探索之中。
1. Lombardi P, Filetti M, Falcone R, et al. Overview of Trop-2 in Cancer: From Pre-Clinical Studies to Future Directions in Clinical Settings. Cancers. 2023;15(6):1744.
2. Shvartsur, A.; Bonavida, B. Trop2 and its overexpression in cancers: Regulation and clinical/therapeutic implications. Genes Cancer 2015, 6, 84–105.
3. Lipinski, M.; Parks, D.R.; Rouse, R.V.; Herzenberg, L.A. Human trophoblast cell-surface antigens defined by monoclonal antibodies. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1981, 78, 5147–5150.
4. Trerotola, M.; Jernigan, D.L.; Liu, Q.; Siddiqui, J.; Fatatis, A.; Languino, L.R. Trop-2 promotes prostate cancer metastasis by modulating β integrin functions. Cancer Res. 2013, 73, 3155–3167.
5. Bignotti, E.; Zanotti, L.; Calza, S.; Falchetti, M.; Lonardi, S.; Ravaggi, A.; Romani, C.; Todeschini, P.; Bandiera, E.; Tassi, R.A.; et al. Trop-2 protein overexpression is an independent marker for predicting disease recurrence in endometrioid endometrial carcinoma. BMC Clin. Pathol. 2012, 12, 22.
6. Cubas, R.; Zhang, S.; Li, M.; Chen, C.; Yao, Q. Trop2 expression contributes to tumor pathogenesis by activating the ERK MAPK pathway. Mol. Cancer 2010, 9, 253.
7. Guan, H.; Guo, Z.; Liang, W.; Li, H.; Wei, G.; Xu, L.; Xiao, H.; Li, Y. Trop2 enhances invasion of thyroid cancer by inducing MMP2 through ERK and JNK pathways. BMC Cancer 2017, 17, 486.
8. Guerra, E.; Trerotola, M.; Tripaldi, R.; Aloisi, A.L.; Simeone, P.; Sacchetti, A.; Relli, V.; D’Amore, A.; La Sorda, R.; Lattanzio, R.; et al. Trop-2 Induces Tumor Growth Through AKT and Determines Sensitivity to AKT Inhibitors. Clin. Cancer Res. 2016, 22, 4197–4205.
9. El Sewedy, T.; Fornaro, M.; Alberti, S. Cloning of the murine TROP2 gene: Conservation of a PIP2-binding sequence in the cytoplasmic domain of TROP-2. Int. J. Cancer 1998, 75, 324–330.
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