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TROP-2: 新型癌症治疗靶点的探索与前景

2024年07月19日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

癌症治疗的一个主要挑战在于如何实现对癌细胞的高选择性攻击，同时尽量减少对正常细胞的附加伤害。由于癌细胞在基因和蛋白质表达上具有独特的变化，这些差异可以被利用作为治疗靶点，从而提供肿瘤特异性。精准医疗时代由此而来，靶向治疗通过干扰与恶性特征（如增殖、进展和扩散）相关的特定分子，来阻止癌症的生长和扩散。TROP-2（滋养层细胞表面抗原2）最初作为滋养层细胞的表面标志物被发现，后续研究表明TROP-2通过多种信号通路参与调节癌症的生长、侵袭和转移，使其成为癌症治疗的一个有前景的靶点。Goldenberg等人于Oncotarget上发表了一篇综述，详细介绍了TROP-2的特征，尤其是在癌症治疗中的应用^[1]。【肿瘤资讯】特此整理，以飨读者。

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TROP-2的发现与结构特征

TROP-2最早在40年前被描述为滋养层细胞的表面标志，随后发现其在许多实体癌症中表达增加，而在某些正常组织中表达较低，是癌症研究的一个重要里程碑。TROP-2通过多种信号通路调节癌症的生长、侵袭和扩散，并在干细胞生物学和其他疾病中发挥作用。

TROP-2基因（TACSTD2）位于染色体1p32上，编码一个35-46 kDa的蛋白质，包含一个由274个氨基酸组成的细胞外表皮生长因子样重复部分（图1）。该部分包含3个结构域：一个富含半胱氨酸的结构域、一个甲状腺球蛋白型-1结构域以及一个半胱氨酸含量较少的结构域。其分子穿过细胞膜，并以一个细胞质尾部结束。TROP-2的细胞质尾部包含一个HIKE结构域，这是一个假定的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）的结合位点，以及一个蛋白激酶C（PKC）的磷酸化位点（Ser303）。这些结构域的磷酸化状态对TROP-2的功能至关重要，涉及细胞信号传导和细胞周期的调控。

图片2.png 图1. TROP-2结构[2]

TROP-2的生物学功能

TROP-2的生物学功能复杂多样，它参与了细胞增殖、分化、迁移和粘附等过程。在细胞信号传导中，TROP-2通过与多种蛋白质如IGF-1、claudin-1和-7、cyclin D1和PKC等相互作用，影响细胞内信号通路。特别是，TROP-2与IGF-1的相互作用可能调节IGF-1信号传导，激活PIP2和Ca2+，进而影响细胞周期进程。此外，TROP-2还可能通过与IGF-1形成复合物来阻断IGF-1信号传导。在头颈鳞状细胞癌中，TROP-2与neuregulin 1的相互作用抑制了ErbB3 (HER3)。TROP-2还激活了ERK1/2-MAPK信号通路，促进了细胞进程，并可能通过Notch、Hedgehog和Wnt信号通路在干细胞功能失调中发挥作用。

图片3.png 图2. TROP-2的加工、细胞信号传导及其效应^[3]

TROP-2在癌症中的作用

TROP-2在多种癌症类型中与肿瘤的增殖、迁移和侵袭有关。其高表达与多种人类实体上皮癌（如口腔癌、头颈癌、甲状腺癌、肺癌、食道癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、肾癌、子宫癌、宫颈癌、卵巢癌和胶质瘤）中的较差预后有关。在这些癌症中，TROP-2被认为是一个预后标志。在肿瘤微环境中，TROP-2还参与调节肿瘤细胞与基质细胞的相互作用，影响肿瘤血管生成和免疫逃逸。例如，TROP-2能够增强肿瘤细胞对细胞外基质的粘附能力，促进肿瘤细胞的侵袭和转移。

TROP-2在干细胞生物学中的作用

TROP-2在多种组织的干细胞中被发现，特别是在基底细胞中。例如，在小鼠和人类前列腺中，表达TROP-2的基底细胞具有自我更新、再生和分化的特性。这些发现支持TROP-2可能在干细胞的生长和再生调节中起作用，并可能在细胞增殖（如增生）中发挥作用。

在其他疾病中的作用

在心肌病和肺部疾病中，TROP-2也被发现与干细胞变化有关。例如，在小鼠模型中，c-kit+/TROP-2+细胞在心肌梗死后显著增加，参与伤口愈合过程中的增殖和生存。在慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中，TROP-2的高表达可能有助于基底细胞的增殖，并通过激活ERK1/2磷酸化信号通路引起上皮-间质转化（EMT）。

以TROP-2为靶点的癌症治疗

目前，TROP-2作为癌症治疗靶点的研究集中在放射免疫治疗和抗体-药物偶联物（ADC）上。这种偶联物利用TROP-2的高表达于肿瘤细胞，通过内吞作用将药物直接递送到肿瘤细胞内，从而减少了对正常细胞的损害。临床试验表明，TROP-2靶向治疗在一些难治性癌症中显示出了希望。在三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌和小细胞肺癌等癌症中，TROP-2靶向的ADC展现了良好的安全性和有效性^[4,5]。此外，TROP-2还可以作为免疫治疗的靶点，例如通过双特异性抗体将T细胞重定向到肿瘤细胞，或者开发针对TROP-2的疫苗来激活免疫系统对肿瘤的攻击。

放射免疫治疗

放射性标记的RS7抗体可选择性和特异性地靶向人类癌细胞系异种移植，但其内化特性影响了放射性核素的选择。尽管内化，但TROP-2仍是两步预靶向方法的适当靶点，这种方法使用一种双特异性抗体，一个部分靶向TROP-2，另一个部分结合一个3个氨基酸的半抗原。通过这种方法，放射性标记的半抗原可以在肿瘤细胞表面残留足够长的时间，从而实现优秀的成像和治疗效果。

其他TROP-2靶向疗法

除了放射性核素，其他细胞毒剂如药物和毒素需要内化和在细胞内处理才能发挥作用。例如，人源化RS7抗体与一种去糖基化的RNase毒素融合蛋白在三阴性乳腺癌细胞系中显示出较高的效力，并在异种移植模型中报告了优越的治疗反应^[6]。

结论

尽管TROP-2的研究已有40年的历史，但其在胎儿和成人发育以及疾病中的确切作用和功能仍有待进一步阐明。然而，现有的证据支持TROP-2作为癌症治疗中一种新型且具有前景的靶点。随着更多研究的进行，TROP-2有望在精准医疗中发挥更大的作用，为癌症患者带来新的治疗选择。

参考文献

1. Goldenberg DM, Stein R, Sharkey RM. The emergence of trophoblast cell-surface antigen 2 (TROP-2) as a novel cancer target. Oncotarget. 2018;9(48):28989-29006. Published 2018 Jun 22.
2. Vidmar T, Pavsic M, Lenarcic B. Biochemical and preliminary X-ray characterization of the tumor-associated calcium signal transducer 2 (Trop2) ectodomain. Protein Expr Purif. 2013; 91:69–76
3. Shvartsur A, Bonavida B. Trop2 and its overexpression in cancers: regulation and clinical/therapeutic implications. Genes Cancer. 2015; 6:84–105.
4. Faltas B, Goldenberg DM, Ocean AJ, et al. Sacituzumab govitecan, a novel antibody-drug conjugate, in patients with metastatic platinum-resistant urothelial carcinoma. Clin Genitourin Cancer. 2016;14(5):e75-e79.
5. Heist RS, Guarino MJ, Masters G, et al. Therapy of advanced non-small-cell lung cancer with an SN-38-antiTrop-2 drug conjugate, sacituzumab govitecan. J Clin Oncol. 2017;35(20):2790-2797.
6. Chang CH, Gupta P, Michel R, Loo M, Wang Y, Cardillo TM, Goldenberg DM. Ranpirnase (frog RNase) targeted with a humanized, internalizing, anti-Trop-2 antibody has potent cytotoxicity against diverse epithelial cancer cells. Mol Cancer Ther. 2010; 9:2276–2286

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责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：肿瘤资讯-Wendy

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