2024年6月，达拉非尼+曲美替尼（D+T）双靶再登顶刊，Ⅲ期COMBI-AD研究的最终随访结果刊于《The New England Journal of Medicine》（IF=96.2），披露了双靶黑色素瘤辅助治疗100个月随访结果，为该治疗领域迄今为止最长的随访结果数据，证实了对于BRAF V600突变黑色素瘤III期辅助治疗双靶方案的长生存获益。双靶方案最早在疾病领域的探索始于黑色素瘤，于2014年及2018年获美国食品药品监督管理局（FDA）相继批准黑色素瘤晚期及辅助治疗适应症。基于早期夯实的基础研究及转化医学策略，随后获批了肺癌、甲状腺癌等多项适应症。随后新型研究设计推动下精准治疗理念落地实践，2022年FDA批准双靶治疗用于1岁及以上BRAF V600E突变的泛癌种患者的治疗。回顾D+T从黑色素瘤、非小细胞肺癌、再到实体瘤泛癌种的发展的研发历程，多项突破性治疗结果推动了肿瘤治疗领域的创新进步，囊括了包括《The Lancet Oncology》（《Lancet Oncol》IF=41.6）、《The New England Journal of Medicine》（《NEJM》 IF=96.2）、《Journal of Clinical Oncology》（《JCO》IF=42.1）、《Annals Of Oncology》（IF=56.7）等21篇顶刊研究，稳扎稳打擘画“异病同治”治疗格局（图1）。
图1. D+T双靶顶刊之旅
早期临床前探索：通路及耐药机制探索 奠定双靶方案优势
早在2002年，癌症基因组计划首次阐述了BRAF突变与肿瘤发生的关联，报告了66%的黑色素瘤存在BRAF突变[1]。BRAF抑制剂通过抑制ERK磷酸化实现对肿瘤细胞的抑制。最早上市的BRAF抑制剂维莫非尼单药在晚期黑色素瘤患者中快速缩瘤，但多数患者6个月后出现了耐药及复发[2]，随后的基础研究及临床研究迈入双靶治疗时代，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂能够起到协同增效的作用，抑制MEK能够使耐药细胞系再次敏感，克服肿瘤复发（图2）。
图2. BRAFi+MEKi协同增效
始于黑色素瘤：晚期、辅助、新辅助，治疗获益不断延伸
双靶研发之旅始于BRAF V600突变晚期黑色素瘤，I/II期无缝研究临床数据于2012年首次见刊于《The New England Journal of Medicine》（《NEJM》 IF=96.2），证实了不同剂量组合的疗效及安全性数据（图3）。2014年该研究第二次研究数据结果刊登于《Journal of Clinical Oncology》（《JCO》IF=42.1），报道了不同剂量组合达拉非尼单药及联合治疗组ORR、PFS及OS获益情况[4]。2018年该研究5年随访结果再次登临《Journal of Clinical Oncology》，显示接受D+T双靶以及达拉非尼交叉至D+T双靶患者的4年和5年OS率分别为30%和28%，4年和5年PFS率均为13%，未见新的安全信号，初步显示了D+T双靶治疗的生存获益[5]。
图3. D+T双靶初步证实治疗晚期黑色素瘤获益
在恶性黑色素瘤领域随后开展了两项全球多中心III期注册研究，COMBI-d[6]及COMBI-v研究[7]中D+T分别对比当时的标准治疗方案达拉非尼单药及维莫非尼单药，研究结果分别于2014年及2015年连续两年攀顶《The New England Journal of Medicine》，显示了D+T双靶较单靶更高的生存获益。同年，COMBI-v研究生活质量结果刊登于《The Lancet Oncology》（《Lancet Oncol》IF=41.6），显示D+T双靶较维莫非尼的欧洲癌症研究与治疗组织生命质量测定量表（EORTC QLQ-C30）整体健康评分持续显著改善，为患者带来了更好的生活质量[8]。2019年，COMBI-d和 COMBI-v研究的5年随访汇总分析结果刊发于《The New England Journal of Medicine》。5年随访结果显示，D+T双靶一线治疗BRAF V600突变晚期黑色素瘤，4年PFS率为21%，OS率为37%；5年PFS率为19%，OS率为34%（图4）；19%的患者达到CR，其5年OS率为71%，最终奠定了D+T双靶一线治疗BRAF V600突变晚期黑色素瘤治疗金标准位置[9]。
图4. COMBI-d/v研究D+T双靶5年汇总分析
在黑色素瘤辅助治疗领域的COMBI-AD研究在2017年刊登于《The New England Journal of Medicine》。对于BRAF V600E/K突变的Ⅲ期黑色素瘤患者按1:1随机分组后予以D+T双靶（n=438例）和安慰剂（n=432例）辅助治疗，报道了随访2.8年的初步研究结果[10]。患者报告结局（PRO）于2019年见刊于《The Lancet Oncology》，在48个月的随访期间，D+T双靶与安慰剂组的EQ-5D-3L量表评分视觉模拟评分（VAS）均较基线改善，且二者间无显著差异，保障了患者的生活质量[11]。2020年，5年随访结果再登《The New England Journal of Medicine》，D+T双靶较安慰剂组改善5年RFS率（52% vs 36%）及DMFS率（65% vs 54%）[12]。2024年，COMBI-AD研究最终随访结果三临《The New England Journal of Medicine》，披露了黑色素瘤辅助治疗领域最长的随访结果。此时，D+T双靶中位随访时间已达100个月，D+T双靶较安慰剂提升患者8年RFS率（50% vs 35%），提升患者8年DMFS率（64% vs 53%）；8年OS率具有改善趋势（71% vs 65%）。安全性与既往一致，未见新的安全信号，证实了D+T双靶辅助治疗黑色素瘤的持续、长期获益（图5）[13]。除在晚期及辅助阶段的布局，D+T也相继开展2项在新辅助阶段的探索，于2018年及2019年见刊于《The Lancet Oncology》，针对可手术的III期或伴寡转移的IV 期BRAF V600E/K突变黑色素瘤患者进行探索，均获得满意的病理完全缓解（pCR），显示了D+T双靶新辅助治疗的潜能[14,15]。
图5. COMBI-AD研究最终随访的RFS与DMFS
拓展至非小细胞肺癌领域：加速至转换研究阶段
针对BRAF V600突变非小细胞肺癌（NSCLC）的BRF113928研究为II期、开放、多中心研究，分为3个队列：队列A主要纳入达拉非尼单药后线治疗、队列B则纳入双靶后线治疗患者、队列C入组D+T一线初治患者，BRF113928研究分别于2016年、2017年两次见刊于《The Lancet Oncology》，显示队列C双靶一线治疗在三种方案中生存获益最优，mPFS 14.6个月，mOS 24.6个月，5年OS率22%（图6）[16,17]。 2022年世界肺癌大会（WCLC）发布了首个中国BRAF 突变NSCLC前瞻性研究结果。该项多中心、单臂、II期研究纳入20例Ⅳ期NSCLC患者，予以D+T双靶治疗，中位随访5个月，ORR 75%，DCR 95%，mPFS与mOS均未成熟，填补亚洲空白[18]。
图6. BRF113928研究D+T双靶治疗NSCLC的生存获益
布局“异病同治”格局：优势瘤种不断扩展
伴随精准治疗理念发展，基于患者分子生物病理学特征基因组信息，匹配个体化诊断和治疗策略已成为肿瘤治疗的新趋势。双靶在临床前研究阶段探索了在多种实体瘤中的治疗活性，在多种肿瘤类型中均有相对广泛的治疗反应。2022年6月，达拉非尼联合曲美替尼方案获FDA批准用于BRAF突变“tumor agnostic”适应症，而该适应症的获批主要基于三项研究数据NC-MATCH、ROAR及儿童胶质瘤患者中展开的研究CTMT212X2101（图7）。
图7. D+T双靶的三项泛瘤种研究
NCI-MATCH是一个由美国国家癌症研究所（NCI）主导的重要研究项目，招募了数千名患有不同类型肿瘤的患者，通过对他们的肿瘤样本进行全面的分子分析和遗传检测，探索肿瘤患者精准治疗方案路径。其中BRAF V600E队列的实体瘤患者选择D+T治疗方案，初步结果于2020年刊登于《Journal of Clinical Oncology》，纳入了妇科肿瘤、肝内胆管癌、中枢神经系统肿瘤、混合型神经内分泌癌、肛门腺癌、胰腺癌、下颌骨成釉细胞瘤癌共计35例患者，D+T方案显示出广泛的治疗反应，ORR 37.9%，mPFS 11.4个月，mOS 28.6个月[19]。
ROAR研究为II期多中心篮子研究，共纳入BRAF V600突变的未分化甲状腺癌（ATC）、胆道癌（BTC）、胃肠道间质瘤（GIST）、生殖细胞肿瘤（Germ cell tumour）、高级别胶质瘤（HGG）、低级别胶质瘤（LGG）、毛细胞白血病（HCL）、恶性黑色素瘤（MM）、肺原位癌（ASI）9种实体瘤队列，采用D+T双靶治疗，多个队列已报道研究数据：
胆管癌-2020年《The Lancet Oncology》：独立评审委员会评估的ORR为47%，mPFS为9个月，mOS为14个月[20]。
胶质瘤-2022年《The Lancet Oncology》：45例高级别胶质瘤、13例低级别胶质瘤予以D+T双靶治疗，显示高级别胶质瘤ORR为33%，低级别为69%[21]。
未分化甲状腺癌-2022年《Annals Of Oncology》（IF=56.7）：研究者评估的ORR为56%，12个月肿瘤持续缓解（DOR）率为50%，mPFS为6.7个月，mOS为14.5个月[22]。
毛细胞白血病-2018年美国血液学会年会（ASH）：中位治疗17个月显示，ORR为78%，12个月PFS率及OS率均为97.6%[23]。
2023年，D+T 双靶在儿童胶质瘤患者中展开的研究CTMT212X2101见刊于《The New England Journal of Medicine》，双靶一线治疗BRAF V600突变儿童（1~17岁）低级别胶质瘤II期研究显示，D+T双靶较标准化疗（SOC）的ORR（47% vs 11%，P<0.001）、mPFS（20.1个月 vs 7.4个月， P<0.001）及安全性均得到显著改善[24]。同年《Journal of Clinical Oncology》的一项D+T双靶治疗复发/难治BRAF V600突变儿童高级别胶质瘤II期研究显示ORR为56%，mOS为32.8个月[25]，改写了儿童脑胶质瘤的治疗格局。
基于上述国际顶刊的一座座里程碑，D+T双靶研发历程从黑色素瘤及肺癌开始布局，在FDA相继获批了6项适应症。精准治疗时代，“Tumor agnostic”成为热点议题，临床治疗方案选择仍需要基于夯实的循证医学证据，泛瘤种的小规模篮子研究设计对临床研究指导意义有限。D+T的研发路径借力于新型研究设计同时仍有夯实的数据基础，在多瘤种中进行了充分的数据验证，稳扎稳打在多瘤种中开展临床研究证实了其广泛的治疗反应。
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