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唐俊伟教授：CRC围术期采用多学科手段，免疫治疗在积极探索中

06月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

结直肠癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，2022年其新发病例和死亡病例分别位居我国恶性肿瘤第2位和第4位，严重影响着我国人民的生命健康。如何进一步优化结直肠癌的治疗，特别是降低接受手术切除的患者复发转移率，让更多的患者获得治愈，一直是临床专家探索的课题。本期【肿瘤资讯】特别邀请南京医科大学第一附属医院唐俊伟教授针对局部进展期结直肠癌的围手术期治疗现状和其免疫治疗新进展等进行深入解读。

唐俊伟

副主任医师副教授

江苏省医师协会结直肠肿瘤专业委员会青年委员
江苏省医师协会结直肠肿瘤专业委员会秘书
南京市预防医学会肿瘤防治专业委员会委员
南京医科大学优秀中青年教师支持计划培养对象

多学科综合治疗为CRC围术期提供全面、个体化的治疗方案

唐俊伟教授：目前局部进展期（Ⅱ、Ⅲ期）结直肠癌（CRC）的治疗已经形成了多学科综合治疗的模式，这包括外科、肿瘤内科、放疗科等多个学科的专家共同参与制定治疗方案。通过综合治疗和多学科协作，可以为患者提供更加全面、个体化的治疗方案。

“完整结肠系膜切除（CME）+术后辅助化疗”是初始可切除的局部进展期结肠癌标准治疗模式。推荐T3N0M0，pMMR且无高危因素患者进行单药氟尿嘧啶方案（卡培他滨、5-FU/LV）辅助化疗；推荐T3N0M0/pMMR伴高危因素或T4N0M0患者使用联合方案（CAPEOX、mFOLFOX）或单药氟尿嘧啶方案（限pMMR患者）辅助化疗；推荐Ⅲ期患者进行联合方案或单药氟尿嘧啶方案辅助化疗，基于IDEA研究结果，优先推荐CAPEOX。Ⅱ期患者的高危因素为T4、组织学分化差（高级别，除外MSI-H者）、脉管浸润、神经浸润、术前肠梗阻或肿瘤部位穿孔、切缘阳性或情况不明、切缘安全距离不足、送检淋巴结不足12枚。鉴于dMMR/MSI-H型Ⅱ期结肠癌患者可能预后较好，且不会从单药氟尿嘧啶类药物辅助化疗中获益，故dMMR/MSI-H型T3N0M0结肠癌患者，无论是否伴有高危因素，均不推荐辅助化疗。

“新辅助放化疗+全直肠系膜切除（TME）+辅助化疗”是初始可切除肿瘤下极距肛缘10cm以内的中低位局部进展期pMMR/MSS或者MMR/MS状态不明的直肠癌的标准治疗模式（肿瘤下极距肛缘10cm以上的高位直肠癌的治疗原则同结肠癌），围手术期放化疗疗程为6个月。对于dMMR/MSI-H患者，特别是T4b无法取得R0切除或保留肛门括约肌有困难的患者，可考虑新辅助替雷利珠单抗等免疫治疗后再行MDT评估手术时机和手术方案。

总之，目前临床上CRC围术期治疗是一个多学科综合治疗过程。手术、化疗、放疗、免疫治疗等多种手段的综合应用，使得CRC的治疗效果不断提高。然而，仍需要进一步的研究和探索，以更好地提高患者的生存率和生活质量。

CRC围术期免疫治疗新进展可能改变其治疗策略

唐俊伟教授：近年来，免疫治疗在CRC围术期治疗领域进行了大量的探索，这些探索不仅提高了患者的治疗效果，也为我们对CRC治疗的看法和策略带来了重要的改变。多项研究显示，MSS型直肠癌中，术前采用短程放疗和化学免疫治疗相比长程放疗和化学免疫治疗能取得更高的pCR率，提示不同的放疗分割模式可能对MSS型肠癌的免疫微环境具有不同调节作用。未来随着更多临床数据的积累和研究的深入，免疫治疗有望在CRC围术期治疗中发挥更加重要的作用。

2024年ASCO GI会议公布了一项保留淋巴结改良短程放疗联合CAPOX和替雷利珠单抗治疗中低位局部晚期MSS直肠癌的研究设计^[1]。此项研究将招募32名患者接受保留淋巴结的改良短程放疗（计划放疗靶体积仅包括原发肿瘤床，不包括肿瘤引流淋巴结，剂量为25Gy/5f），随后使用CAPOX和替雷利珠单抗，Q3W。CAPOX和替雷利珠单抗将在放疗结束后2天开始：奥沙利铂130 mg/m²静脉滴注，第1天；卡培他滨1000 mg/m²口服，第1～14天；替雷利珠单抗200 mg，静脉滴注，第1天。新辅助治疗3个周期。TME将在11～12周进行。主要终点是病理完全缓解率。还将分析器官保存率、肿瘤消退等级、局部复发率、无病生存期、总生存期、不良反应和生活质量。

2023年ESMO会议公布了一项在MSS型局部晚期直肠癌（LARC）的全程新辅助治疗中加入度伐利尤单抗的前瞻性研究^[2]。纳入61例患者，在56例（92%）接受手术的患者中，22例（39%）获得pCR, 18例（32%）获得主要反应。意向治疗人群的pCR率为36% (95% CI 24.2%-49.4%)。在整个TNT过程中免疫联合治疗MSS型LARC显示出良好的抗肿瘤活性和安全性。另一项直肠动脉灌注化疗联合PD-1单抗治疗MSS局部晚期直肠癌研究^[3]，共纳入20例患者，其中13/20在诱导化疗后达到20%退缩标准，并接受动脉输注化疗联合静脉输注PD-1抗体。1例患者达到临床完全缓解后拒绝手术；其余12例接受手术，4/12例（33.3%）达到pCR。根据第八版AJCC肿瘤退缩分级（TRG）标准，TRG 0/1/2/3患者数分别为4/4/2/2。此外，一项基于短程放疗的全程新辅助治疗联合PD-1抑制剂治疗局部晚期直肠癌TORCH试验^[4]显示，A组接受SCRT (25Gy/ 5Fx)，随后6个周期的特瑞普利单抗联合CAPOX (ToriCAPOX)；B组接受2个周期ToriCAPOX，然后是SCRT和4个周期ToriCAPOX。59例患者行TME，其中29例达到pCR(49.2%，29/59)，主要病理缓解率（TRG0-1）为62.7%(37/59)。29例患者达到cCR并采用W&W。总CR率为55.8%(58/104)，其中A组57.4% (31/54)，B组54.0%(27/50)。

2023年ESMO会议公布的一项新辅助短程放疗序贯卡瑞利珠单抗联合化疗对比长程放化疗序贯化疗治疗局部晚期直肠癌III期UNION试验^[5]显示，IRC评估的ITT人群的pCR率在免疫治疗组（39.8% [95% CI 30.7-49.5]）显著高于对照组（15.3% [95% CI 9.3-23.0]），优势比为3.7 ([95% CI 2.0-6.9]，p<0.001)。另一项纳武利尤单抗联合relatlimab（LAG3抑制剂）新辅助治疗局部晚期dMMR结肠癌的NICHE-3研究显示^[6]，19例患者中，pCR率为79%，MPR率为89%，总体病理反应率为100%。

不断探索，为局部进展期CRC患者带来更多获益

唐俊伟教授：为了进一步提高CRC患者生存率，降低术后复发转移率，研究者们已对CRC的发生发展机制和治疗模式进行了许多探索。对于CRC患者的围术期治疗，未来值得探索的方向主要有以下几点：

精准医疗的深化应用：
基于基因检测的个性化治疗方案：通过更深入的基因检测，为患者提供更加精准的治疗方案，提高治疗效果并减少副作用。
预测模型的开发：利用大数据和人工智能技术，开发能够预测CRC患者对特定治疗方案的反应和预后的模型。
免疫治疗的进一步探索：
免疫检查点抑制剂的组合疗法：探索不同免疫药物之间的组合，以及免疫治疗与其他治疗手段（如化疗、放疗）的联合应用，以提高治疗效果。
扩大免疫治疗的应用范围：目前免疫治疗主要应用于dMMR/MSI-H型结直肠癌患者，未来可以探索其在其他CRC患者群体中的应用。
新型治疗手段的研发：
新型免疫疗法：探索抗TIM3、LAG3、TIGIT等免疫治疗，以及研究利用患者自身的免疫细胞或干细胞来治疗CRC的可能性。
纳米药物：开发能够精确靶向CRC细胞的纳米药物，提高药物的疗效并减少副作用。
生活方式的干预与预防：
研究饮食、运动等生活方式因素对CRC发病和预后的影响，探索通过生活方式干预来预防CRC的发生和复发。
多学科协作（MDT）的完善：
进一步优化MDT的工作流程和沟通机制，以加强不同学科之间的交流和合作，共同为患者制定最优化的治疗方案，确保患者能够接受到全方位、个体化的治疗。

综上所述，CRC患者的围手术期治疗在未来有着广阔的研究空间和发展前景。通过精准医疗、免疫治疗的进一步探索、新型治疗手段的研发、生活方式的干预与预防，以及多学科协作的完善等方向的深入研究和实践，我们有望为CRC患者提供更加有效和安全的治疗方案，例如免疫联合方案，正如前文所述，最近几年的ASCO会议、ESMO会议等均发布了许多CRC免疫治疗的研究数据，我们中心也在积极探索局部进展期直肠癌以及初始不可切除CRC等的免疫治疗，期待可以获得更好的疗效，为患者带来更好的生存获益。

参考文献

[1]. Zhangfa Song, et al. TPS233 ASCO GI 2024.
[2]. J. Capdevila Castillon, et al. 595P ESMO 2023.
[3]. Y. Jiao, et al. 600P ESMO 2023.
[4]. Y. Wang, et al. 601P ESMO 2023.
[5]. T. Zhang, et al. LBA25 ESMO 2023.
[6]. Y.L. Verschoor, et al. LBA31 ESMO 2023.

责任编辑：肿瘤资讯-Lisa
排版编辑：肿瘤资讯-LBJ