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2024国际血液病学临床与转化研讨会 | 王建祥教授：新疗法带来ALL治疗新希望

06月11日

来源：肿瘤资讯

2024年5月31日至6月2日，由中华医学会杂志社、中华医学杂志英文版主办，陆军军医大学新桥医院血液病医学中心、血液病与微环境重庆市重点实验室承办的“2024国际血液病学临床与转化研讨会暨第十三届血液肿瘤两江论坛”在渝顺利召开，来自国内外的血液学研究领域专家同道齐聚山城，共探血液病领域新进展。在本次大会现场，【肿瘤资讯】有幸邀请到中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）王建祥教授接受采访，为我们深入解析急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗进展，详情如下。

王建祥

主任医师，教授，博导

中国医学科学院血液病医院副所院长
中华医学会血液学分会第十届主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国医师协会内科医师分会副会长
国家血液系统疾病临床医学研究中心主任
J Hematol & Oncol (IF11.059) 副主编
中华血液学杂志主编（2012-2016）
中国抗癌协会血液肿瘤专委会主任委员（2012-2015）
“杰青”、“新世纪百千万人才工程”国家级人选、卫生部突贡专家、国务院特贴专家
CD19、CD33 CAR-T主要研发者
白血病治疗领军人，预后分层、强化诱导、全程管理，显著改善了急性白血病的疗效
牵头制定了《急性髓系白血病》、《急性淋巴细胞白血病》、《慢性髓性白血病》多部诊治指南
NIH博士后杰出研究奖，第十届“吴阶平医学研究奖－保罗·杨森药学研究奖”一等奖，天津市科学技术进步奖一等奖 (第一完成人)

ALL治疗进展：挑战与机遇并存

王建祥教授：当前，ALL的治疗效果尚有待提升，特别是在成年患者群体中疗效尤为有限。目前的治疗策略主要包括化疗、造血干细胞移植以及新引入的免疫疗法，如免疫化疗、CAR-T细胞治疗和细胞免疫治疗等，这些新兴疗法的应用已为复发和难治性（R/R）ALL患者带来了新的治疗希望。而随着技术手段的不断成熟，这些创新疗法，尤其是免疫化疗也逐步应用于缓解期患者的治疗中，目的是延长缓解时间，达到长期生存的目的。

然而，新兴疗法的应用虽然有望改善ALL患者预后，但同时也面临着巨大的挑战。这些新疗法尚未在广泛的患者群体中普及，主要障碍包括技术的成熟度不足、专业技能掌握的不均衡、适应证的审批限制，以及支付保障问题等。因此，我们仍需在ALL治疗领域不断探索和进步，以期实现治疗技术的全面提升和优化，为患者带来更加有效的治疗方案。

实施MRD监测与改善治疗策略的重要性

王建祥教授：ALL具有高度异质性。在治疗初期，特定的生物标志物与患者的生存结局密切相关。这些标志物的异常通常反映了疾病的内在生物学特性，而目前常采用遗传学标志物作为这些生物学特性的评估标准，这包括细胞遗传学和分子遗传学标志物。除了这些标志物之外，治疗反应也是影响ALL疗效的关键因素，尤其是早期治疗反应，例如在诱导治疗后以及治疗开始三个月时的治疗反应。为了评估这些治疗反应，我们需要一种高度敏感的方法来检测微小残留病灶（MRD），目前主要采用多色流式细胞术进行检测。此外，我们发现诱导治疗后和治疗3个月时的MRD水平与患者的治疗结局，尤其是疾病复发情况密切相关。如果MRD水平超过预设的阈值，如0.01%或0.1%，患者的复发风险则显著增加。这种复发后的挽救治疗往往难以再次获得缓解，从而大大降低患者的生存率。

因此，MRD水平的高低直接关系到患者的复发率和长期生存率。及时并定期进行MRD监测对早期干预和调整治疗方案至关重要。例如，对于诱导治疗后和治疗三个月时MRD水平较高的患者，如果能及时进行异基因造血干细胞移植，其疗效则显著优于继续化疗的患者。然而，值得注意的是，即使进行了造血干细胞移植，也约仅有60%的患者能够获得长期生存，这意味着还有40%的患者的临床需求仍未得到满足，这表明我们仍有很大的提升空间和改进的必要性。

创新靶向与免疫治疗：开启ALL治疗新篇章

王建祥教授：对于白血病的治疗，首要目标是降低肿瘤负荷，实现完全缓解（CR）。值得注意的是，即便是在CR状态下，患者体内仍可能残留一定数量的白血病细胞。如前所述，这些残留白血病细胞的数量是决定疾病复发的关键因素。因此，治疗后残留的白血病细胞越少，清除得越彻底，患者实现长期生存甚至治愈的可能性就越高。为了实现这一目标，我们必须不断探索新的治疗方法，以提升治疗效果。其中一个重要因素是遗传学改变，基于其导致的基因表达差异，我们探索了可作为治疗靶点的分子标志物。而这些治疗靶点又是靶向治疗策略的核心。目前，对于成人ALL患者，已有一些靶向药物显示出良好的疗效，例如针对携带BCR-ABL融合基因的患者，目前已开发出多种新型BCR-ABL激酶抑制剂。

尽管如此，目前新发现的治疗靶点在临床实际应用方面尚未取得突破性进展。然而，一些有前景的靶点已经出现，例如对于MAL基因重排导致的信号通路异常，menin是一个潜在的治疗靶点。目前，针对menin靶点的Ⅰ期临床试验已经启动，并已显示出一定的临床可行性。

除了分子靶向治疗之外，细胞靶向治疗也取得了进展。例如，靶向CD22的抗体药物偶联物（ADC）能够将细胞毒药物直接递送至ALL细胞，并已显示出较好的疗效。此外，CD19×CD3双特异性抗体，虽然属于免疫治疗范畴，但其可以通过特异性结合B细胞ALL细胞表面的CD19和T细胞表面的CD3，激活内源性T细胞，导致CD19阳性的ALL肿瘤细胞定向裂解，从而达到治疗ALL的目的，因此也被视为一种广义上的靶向治疗。CAR-T细胞治疗，作为一种新兴的肿瘤免疫治疗方法，可通过改造和增强患者自身的T细胞来识别和攻击肿瘤细胞，从而抑制肿瘤生长并杀伤肿瘤，从广义上讲其也属于靶向治疗。

最初，这些靶向治疗方法主要用于R/R ALL的治疗。目前，它们正逐步被纳入一线治疗方案。例如，对于PH+ ALL患者，通过分子靶向治疗和免疫治疗的一线联合治疗，已使80%的患者实现了长期生存，并避免了化疗的副作用。因此，靶向治疗和免疫治疗的联合使用将极大地改善ALL成人患者的治疗结局。

当然，不同疗法的应用对我们的临床实践提出了新的要求，要求医生更准确地诊断和治疗患者，以及管理由这些疗法带来的副作用和毒性。这些新要求和新临床课题也将持续推动我们对治疗方法的改进和创新。

责任编辑：沈杉杉
排版编辑：xiaodong

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漳州市人民医院 | 肿瘤科

华医学杂志英文版主办，陆军军医大