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2024 ASCO | RC48三联方案显示出色一线疗效，HER2过表达胃癌患者无论PD-L1表达均可获益

2024年06月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

美国当地时间2024年5月31日至6月4日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥盛大召开。作为肿瘤学领域规模最大、最具影响力的国际性会议之一，ASCO年会始终代表着肿瘤领域的前沿和权威。会中，由山东大学齐鲁医院刘联教授牵头开展的“维迪西妥单抗（RC48）联合替雷利珠单抗和S-1一线治疗HER2过表达晚期胃癌/胃食管结合部腺癌的一项多中心、单臂II期研究（RCTS）”重磅入选口头报告环节，荣登国际学术舞台，彰显了中国原研ADC创新药和创新联合方案的出色实力。
此前，RC48基于在C008研究中优异的疗效和安全性，已获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于HER2过表达晚期胃癌的三线及以上治疗，并被纳入《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》作为I级优选推荐（2A类证据）。【肿瘤资讯】特邀刘联教授与研究第一作者李松教授解读研究数据，探讨该研究的临床意义和重要价值。

研究背景

在KEYNOTE-811研究中，基于曲妥珠单抗与化疗的联合治疗方案已经在HER2过表达的胃癌/胃食管结合部癌（GC/GEJC）治疗中显示出对客观缓解率（ORR）与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的显著改善；但对于PD-L1 CPS＜1的患者，患者并未明显获益。

ADC RC48在HER2过表达（IHC3+或2+，无论FISH状态）的晚期GC/GEJC中已经证实有效，此次试验旨在评估RC48联合PD-1单抗+S-1在HER2过表达的GC/GEJC患者中的疗效和安全性。

研究设计

这是一项单臂、多中心、2期临床试验，探索RC48+替雷利珠单抗+S-1一线治疗HER2过表达的转移性或不可切除GC/GEJC的疗效和安全性。入组患者接受RC48（2.5 mg/kg），替雷利珠单抗（200 mg）与S-1（40-60 mg BID for 14 days）的治疗，每3周为一个治疗周期，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。主要研究终点为ORR，次要终点包括则疾病控制率（DCR）、PFS、OS、缓解持续时间（DOR）和安全性。

研究结果

研究总计纳入了来自8个中心的55例患者，其中，HER2 IHC3+患者为37例（69.8%），IHC2+/FISH+患者为10例（18.9%），IHC2+/FISH-患者为6例（11.3%），PD-L1 CPS≥1患者为21例（39.6%），CPS＜1患者为31例（58.5%），CPS≥5患者为9例（17.0%），1例患者PD-L1表达状态未明确。

中位随访时间为6.7个月，所有患者接受了中位7.0个周期的治疗，一共8例患者发生了疾病进展（PD），3例患者接受了R0切除，其中2例患者达到了病理完全缓解（pCR）。

研究成功达到了ORR的主要终点。53例患者由研究者评估的ORR达到了94.3%，DCR为98.1%，44例患者确认的客观缓解率（cORR）为90.9%，确认的疾病控制率（cDCR）为97.7%。

中位随访6.7个月，中位PFS和中位OS均尚未到达，1年PFS率为71.8%，1年OS率为97.6%。

亚组分析方面，不同的HER2表达状态与PD-L1表达状态患者的ORR与DCR如下图所示，HER2 IHC2+/FISH-的患者，以及PD-L1低表达的患者，同样可以从联合方案中获益。

安全性方面，任意级别的不良反应（AE）发生率为88.7%，≥3级AE的发生率52.8%，与既往单药或双药研究持平。最常见的AE为中性粒细胞减少、疲劳和白细胞减少。没有发现新的安全性信号。

研究结论

此次报告数据显示，RC48+替雷利珠单抗+S-1的联合方案，一线治疗晚期HER2过表达的GC/GEJC患者，显示出明显的疗效和可控的安全性，ORR达到94.3%，中位随访6.7个月时，1年PFS率为71.8%，1年OS率为97.6%，在HER2 IHC+/FISH-或低PD-L1表达的患者中，这一联合方案同样有效。这一结果将支持未来针对该联合方案的更进一步探索。

专家点评

刘联

教授，博士生导师，主任医师

山东大学齐鲁医院肿瘤内科主任
山东大学齐鲁医学院肿瘤学系副主任
山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专委会主任委员
山东省临床肿瘤学会免疫治疗专委会主任委员
山东省医学伦理学学会肿瘤伦理学分会会长
CSCO免疫治疗/甲状腺癌/肿瘤营养治疗专家委员会委员
中国抗癌协会胃癌专业委员会（CGCA）内科学组委员
中国医药教育学会疑难肿瘤专委会常委
中国人体健康科技促进会肿瘤化疗专委会常委
山东免疫学会常务理事
山东省医学会类器官专委会/泌尿男生殖系肿瘤多学科联合委员会副主委
山东医师协会肿瘤科医师分会副主委
山东医药生物技术学会细胞治疗技术与标准专委会副主委
山东免疫学会科普教育/肿瘤微生态专委会副主委
山东医药教育学会肺癌专委会副主委
山东研究型医院学会肿瘤转移专委会副主委
山东疼痛医学会肿瘤整合医学专委会副主委
山东省老年医学会肿瘤精准医疗分会副主委
国家食药监局新药审评中心数据核查员
教育部学位中心全国博硕士毕业论文评议专家国家自然科学基金函审专家
山东省科技专家库基金结题评审专家
浙江省、江苏省、北京市科技课题评审专家

刘联教授：RC48联合方案一线治疗胃癌初步疗效喜人，3例患者成功转化获手术机会

对于HER2阳性晚期GC/GEJC患者，此前III期随机对照研究KEYNOTE-811研究初步证实了靶+免+化模式的有效性，已经取得了突破性成果，可以为该类患者带来更好的ORR和PFS获益。然而令人遗憾的是，研究中PD-L1 CPS＜1的患者难以从该联合方案中获益，这将限制这一联合方案的获益人群。基于此，我们认为需要进一步探索其他的靶免化联合方案，以打破这一治疗瓶颈。

RC48作为国内自主研发的ADC，此前在包括GC/GEJC、尿路上皮癌、乳腺癌等实体瘤的探索中取得了一些成果，已经被《中国临床肿瘤学会（CSCO）胃癌诊疗指南》推荐作为HER2阳性患者（IHC3+或2+）在三线及三线以上治疗中的I级推荐（2A类证据）。结合其在临床实际中的疗效和安全性表现，我们考虑它有希望在胃癌更前线的治疗中获得应用，因此我们尝试探索基于RC48制定靶免化联合方案，在一线治疗中进行探索。在本次报告结果中，该方案取得了令人鼓舞的疗效数据，ORR达到94.3%，包括9.4%的患者成功达到CR，还有3例患者经评估后成功转化获得手术机会，其中2例术后病理提示达到pCR，尽管PFS和OS数据暂未成熟，但目前的结果提示了这一联合方案在一线治疗中良好的应用前景。后续我们将持续对该研究保持随访，期待它带给我们更多惊喜。

李松

副主任医师

山东大学齐鲁医院肿瘤内科副主任医师副研究员
山东大学齐鲁医学院副教授硕士生导师
美国内布拉斯加大学医学中心病理系博士
山东大学齐鲁医学院博士后
山东省齐鲁卫生健康杰出青年
CSCO “35 under 35”优秀青年肿瘤医师
山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗专业委员会秘书长
山东免疫学会肿瘤分子标志物与靶向治疗协会青年工作组副主委

李松教授：KEYNOTE-811研究CPS＜1群体获益有限，期待RC48联合方案后续随访结果

ToGA研究奠定了曲妥珠单抗联合化疗在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中的地位，然而在此后，其他治疗方案的探索都未能进一步提高获益。KEYNOTE-811研究是该领域又一次重要的突破，显示了免疫治疗在HER2阳性晚期胃癌一线治疗中的临床价值，研究中在曲妥珠单抗联合化疗的基础上增加PD-1单抗，成功改善了PFS和OS，进一步降低了疾病进展或死亡风险。但是该研究中，PD-L1 CPS≥1的患者比例较高，对于 CPS<1的人群无法从此靶免化方案中获益。但CPS低表达的人群在真实世界中所占的比例是较高的，这就给这部分病人的治疗留下了缺口。

我们团队此次开展的研究另辟蹊径，以靶向HER2的ADC RC48作为靶向治疗选择，RC48对HER2具有强亲和力，此前在胃癌后线治疗中的疗效和安全性表现也令人印象深刻。从目前数据看来，RC48+PD-1单抗+S-1的联合方案初步显示了很不错的疗效，而且重要的是无论PD-L1 CPS≥1人群或者CPS＜1人群，均可从该联合方案中获益，如果该研究结果后续在大样本临床研究中得到验证，无疑将大大扩展靶免化联合方案的获益人群，为HER2过表达的晚期GC/GEJC患者提供极具竞争力的一线治疗方案。

我们非常期待该研究后续的随访结果，也期待RC48在晚期GC/GEJC中的更多联合方案临床研究探索。

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Niko