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2024 ASCO | 周福祥教授：RC48+TKI探索HER2变异mCRC，ADC或将打开mCRC治疗新局面

2024年06月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年5月31日至6月4日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥盛大召开。作为全球肿瘤领域最权威的学术交流盛会之一，会中多项中国研究者开展的研究成功入选，唱响中国之声。其中，由武汉大学中南医院周福祥教授牵头开展的“维迪西妥单抗联合呋喹替尼用于既往至少接受过2种标准治疗失败的HER2表达、突变或扩增的晚期结直肠癌的单臂、前瞻性、探索性临床研究”成功入选大会摘要。【肿瘤资讯】特邀周福祥教授分享研究开展初衷、设计思路并解读研究数据，展望抗体偶联药物（ADC）在结直肠癌（CRC）中的应用前景。

周福祥教授接受肿瘤资讯采访

周福祥教授入选摘要信息

HER2变异CRC靶向治疗需求未得到满足，研究尝试探索全新靶向联合方案

周福祥教授：结直肠癌是我国的高发恶性肿瘤，很大一部分患者初诊时都已经处于转移性阶段（mCRC），也有很多患者在手术后或治疗过程中逐渐发展为mCRC。目前，在mCRC的标准治疗方案制定中，可以通过RAS、BRAF、MSI-H等生物标志物提供指导，HER2虽然是mCRC重要的治疗靶点，也是提示不良预后的生物标志物，然而国内尚未有在mCRC中靶向HER2的靶向治疗药物获批。

此前，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1等靶向HER2的经典治疗药物都曾在HER2表达、突变或扩增的其他肿瘤中取得了很好的疗效，在mCRC中有好的初步结果，但对HER2低表达的疗效差。因此，本次研究旨在探索RC48联合呋喹替尼在HER2表达或扩增的mCRC患者中的疗效和安全性，尝试为该类患者提供一种全新的靶向治疗药物。

研究中选择了国内自主研发的靶向HER2的ADC RC48，RC48是由MMAE和HER2抗体通过缬氨酸-瓜氨酸连接体组成，此前在尿路上皮癌、胃癌、乳腺癌的探索中都展示出了令人鼓舞的抗肿瘤活性，所以我很期待它在HER2表达或扩增的mCRC中也可以取得类似的优异疗效表现。

研究纳入HER2表达、突变或扩增患者，RC48展示良好疗效和安全性

周福祥教授：这是一项前瞻性、探索性、单臂研究，纳入了病理诊断为mCRC的患者，携带HER2表达、突变或扩增，且既往接受过至少两种系统治疗后进展，大部分患者为经过四线甚至五线治疗后进展的患者。不同于传统研究中仅限于HER2过表达（免疫组化 IHC 3+）的要求，本次研究中纳入的是IHC显示1+、2+或3+，或NGS检测提示HER2突变/扩增的患者。

入组患者每2周接受RC48 2.5mg/kg的静脉滴注，同时，每天口服一次呋喹替尼（3mg），直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、死亡或撤回同意。研究主要终点是根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。

研究自2022年11月至2023年6月期间总计纳入了12例患者，这些患者的基线HER2分析结果分别为：4例 IHC 1+， 4例 IHC 2+， 2例 IHC 3+， 2例为HER2扩增。这些患者既往接受过中位4线的针对mCRC的系统治疗。

此次分析中，研究者评估的ORR为18.2%(2/11)，DCR为90.9%(10/11)。中位PFS为5.5个月(95% CI: 2.7-8.2)，对于既往四线经治的患者，这是很好的疗效表现，中位OS则为12.3个月(95% CI: 5.3-19.3)，同样表现较好。

安全性方面，11例(91.7%)患者发生不良事件(AE)，其中4例(33.3%)患者发生3级治疗相关不良事件 (TRAEs)。最常见的3级TRAE是中性粒细胞减少(25%)、白细胞减少(16.7%)和高血压(8.3%)，其中中性粒细胞减少很可能是由于既往使用的化疗药物引起，高血压则可能是因为抗血管生成药物的使用。此外，未观察到4级或5级TRAE。此外，4例(33.3%)患者经历了剂量减少。没有患者因TRAEs而出现剂量中断或停药。总体而言，RC48 联合呋喹替尼的方案在后线治疗HER2表达、突变或扩增的mCRC患者中显示了可信的疗效和可以耐受的安全性。

未来或将进一步探索更多RC48联合治疗新模式

周福祥教授：此次研究针对的12例患者主要是重度经治、预后较差的患者，对于HER2表达、突变或扩增的mCRC患者，RC48联合呋喹替尼的方案显示了有希望的疗效，未来我们将尝试扩大样本量开展进一步的探索。此外，为了进一步改善患者预后，我们也在考虑制定联合免疫治疗的方案，国内已经有类似的研究在其他实体瘤中开展，初步结果看来这一类治疗模式很有前景。

HER2-ADC地位逐渐受到肯定，RC48安全性良好可尝试前线应用

周福祥教授：HER2-ADC在实体瘤中的应用令人非常期待，此前，在尿路上皮癌、胃癌等实体瘤中，HER2-ADC已经展示了突破性的疗效，可以说，HER2-ADC正处于“爆发的前夜”，未来在临床实践中必将为患者带来更好的获益。

而具体在mCRC中，《CSCO结直肠癌诊疗指南（2024版）》在内科治疗部分，新增了关于DESTINY-CRC01研究的描述，这也肯定了HER2-ADC在HER-2表达、突变或扩增的mCRC中的应用前景，基于HER2-ADC令人期待的疗效，我们也鼓励更多符合条件的患者参与临床研究。

此外，在其他实体瘤的治疗中，ADC的前移应用所面临的一大困难是安全性的管理，如果拥有更好的安全性，可以尝试在更前线进行应用。HER2表达的mCRC患者预后较差，而且目前尚无一线标准靶向治疗方案，考虑到RC48在临床研究中表现出的良好的安全性，具备联合治疗的条件，未来可以尝试联合其他治疗方案在更前线进行探索，在更早期为患者带来获益。期待未来更多的HER2-ADC在mCRC的临床探索中取得突破性成果。

专家简历

周福祥

教授/主任医师，博士生导师，教授

湖北省肿瘤医学临床研究中心主任
武汉大学中南医院肿瘤医院副院长
武汉大学中南医院伦理委员会副主任委员
湖北省“楚天英才”
肿瘤营养与代谢杂志副主编
JNO杂志、中华放射医学与防护杂志编委
八年制教材《肿瘤学》编委、《临床营养学》编委
中国人口文化促进会肿瘤患者关爱工作委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤营养专委会常委兼精准营养学组组长
CSCO胆道肿瘤专家委员会常委/诊疗一体化专委会常委
中国营养保健食品协会特殊医学用途配方食品专委会常委
中国医师协会结直肠肿瘤分会放疗专委会委员
中国医师协会放疗医师分会胃肠肿瘤学组委员
中华医学会放射肿瘤学分会放射生物学组/胃肠学组委员
湖北省抗癌协会放射治疗专业委员会主任委员
湖北省药物与器械临床评价学会肿瘤评价分会主任委员
湖北省抗癌协会肿瘤营养与代谢专业委员会第一二届主任委员
在molecular cancer,advanced science,CDD等杂志发表论文80多篇

附摘要译文

标题：维迪西妥单抗联合呋喹替尼治疗接受过两线治疗的HER2表达、突变或扩增的转移性结直肠癌患者：一项前瞻性、探索性、单臂临床研究

【研究背景】HER2表达或扩增发生在约2%~6%的3/4期结直肠癌中，与更差的预后相关。然而，目前尚无靶向HER2的治疗方案在中国获批。因此，我们希望探索维迪西妥单抗（一种MMAE与人源化HER2抗体偶联而成的ADC）联合呋喹替尼治疗HER2表达或扩增的转移性结直肠癌患者的疗效和安全性。

【研究方法】这项前瞻性、探索性、单臂临床研究，纳入了病理诊断为转移性结直肠癌，18~75岁，HER2表达、突变或扩增，既往接受过两线治疗的患者。HER2表达定义为IHC分析1+，2+或3+，突变/扩增则通过NGS检测。患者接受RC48 2.5mg/kg IV 每2周1次，同时接受呋喹替尼3mg po qd直至疾病进展、死亡、出现不可耐受的毒性或撤回申请。主要研究终点为根据RECIST v1.1标准评估的客观缓解率（ORR），次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）与安全性。

【研究结果】自2022年11月25日至2023年6月6日期间，总计纳入了12例患者。基线分析显示4例患者为IHC 1+，4例患者IHC 2+，2例患者IHC 3+，2例患者HER2扩增。在转移性疾病阶段，患者中位接受了4线（范围，3-6）系统治疗。在符合方案集中，研究者评估的ORR为18.2% (2/11)，DCR为90.9%(10/11)。中位PFS为5.5个月(95% CI: 2.7-8.2)，中位OS为12.3个月(95% CI: 5.3-19.3)。在研究过程中，11例(91.7%)患者发生不良事件(AE)，其中4例(33.3%)患者发生3级治疗相关AE (TRAEs)。最常见的3级TRAE是中性粒细胞减少(25%)、白细胞减少(16.7%)和高血压(8.3%)。此外，未观察到4级或5级TRAE。此外，4例(33.3%)患者经历了剂量减少。没有患者因TRAEs而出现剂量中断或停药。

【研究结论】RC48联合呋喹替尼在既往经过至少2线治疗失败的，HER2表达或扩增的转移性结直肠癌患者中，显示了可信的疗效与可管理的安全性。临床研究信息：NCT05661357。

责任编辑：Marie
排版编辑：Rex

2024年06月25日

童瑞敏

扬中市人民医院 | 肿瘤内科

RC48可尝试前线应用