结直肠癌（CRC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势。尽管随着治疗手段的改进、新药物的使用以及分子分型的普及使得CRC患者的整体预后得到改善，但仍存在许多挑战。对于晚期结直肠癌患者，手术是首要的治疗选择，但仅有15%~20%左右的患者可以采用根治性切除。转化治疗的出现为无法手术的晚期结直肠癌患者带来了新的治疗方向。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一种已经获批用于mCRC治疗的新型口服化疗药物，在晚期mCRC的治疗中发挥了重要作用。【肿瘤资讯】特邀谢富佳教授、邓明佳教授、唐云昊教授、潘涛教授、禤锦峰教授与汪代杰教授，分享2例从TAS-102的治疗中获益的mCRC病例，供读者交流讨论。
病例一：
TAS-102显著延长晚期CRC患者生存期
病例汇报：谢富佳教授 昆明医科大学第一附属医院
病例点评：
邓明佳教授 北京大学肿瘤医院云南医院
唐云昊教授 重庆医科大学附属第二医院
兰州大学，博士，主治医师
昆明医科大学第一附属医院
云南省青年人才
云南省老年学学会医学分会胃食管反流病专业委员会第一届委员会委员
发表论文10余篇，sci多篇。
主持云南省科技厅项目2项，参与国家自然科学基金多项。
擅长胃癌、结直肠癌、胃肠间质瘤等消化道肿瘤的微创手术治疗及术后综合治疗。
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：男，56岁。
主诉：大便性状改变伴间断便血半年余。
病史：半年前无明显诱因出现大便变细、伴次数增多，约3~4次/日，伴大便带血。3月前感上述症状加重，伴肛门不适。2020-03-19到“昭通市中医院”行肠镜检查提示：直肠Ca待病检。病检提示：中-高分化腺癌。体重下降3kg。
查体：直肠指检：进指6 cm可触及一肿物，退指指套血染。
辅助检查：实验室检查：CEA 64.93 ng/mL。
影像学检查：
胸部增强CT: 左肺上叶下舌段结节影，M灶待排。
图 1 入院胸部增强CT
腹部增强CT: 1. 乙状结肠下段及直肠上段不规则增厚，考虑结直肠癌，突破肌层，系膜、血管受累，并周围多发肿大淋巴结。2. 肝S2异常密度，多考虑转移瘤。
图 2 入院腹部增强CT
肠镜：1. 直肠Ca并狭窄 2. 内痔。
病理：（直肠黏膜活检）送检小组织2点，其内见异型腺体，病变支持腺癌。
基因检测：微卫星低度不稳定型（MSI-L），KRAS、NRAS、BRAF野生型。
临床诊断：
1. 直肠恶性肿瘤（T4bNxM1，Ⅳ期）；
2. 肝转移瘤；
3. 肺转移瘤。
2. 治疗经过
一线治疗：
2020-04 转化治疗：mFOLFOX6+西妥昔单抗共12周期。期间发生化疗所致血小板减少症（CIT），化疗后24h给予重组人白介素-11（rhIL-11）+升血小板胶囊治疗，效果良好。9周期时出现软弱无力、食欲不振、恶心等化疗副反应，遂西妥昔单抗减量。复查肺M灶变化不明显，肝M灶较前明显缩小，直肠Ca较前减小，CRM（-），达到部分缓解（PR）。
2020-10 行“腹腔镜下直肠根治术+肝部分切除+回肠造口术”。
术后治疗：继续mFOLFOX6+西妥昔单抗化疗至第15次，患者不能耐受副反应，伊利替康+雷替曲塞+西妥昔单抗维持治疗至第18次。
2021-02 行“回肠造口还纳手术”。无法耐受第19次化疗，改为卡培他滨口服。期间复查疾病稳定（SD）。
2021-08 肺M灶明显增大，直肠、肝脏未见复发转移。疾病进展（PD）。
图 3 术后6月和9月胸部增强CT对比
二线治疗：
2021-09 行“胸腔镜下左肺上叶楔形切除术”。术后卡培他滨口服维持治疗3个月。
2023-04 肺M灶明显增大，直肠、肝脏未见复发转移，PD。
图 4 2023-04胸部增强CT
三线治疗：
2023-05 行“肺病损微波消融术”，术后恢复良好。左肺下叶后基底段，放疗12次。
同步化疗：贝伐珠单抗+TAS-102至今。肺M灶未见显影，直肠、肝脏未见复发转移，完全缓解（CR）。
图 5 肺病损微波消融术后肺CT
图 6 患者治疗期间CEA变化
3. 病例小结
该患者为56岁男性，诊断为直肠恶性肿瘤（T4bNxM1，Ⅳ期）。患者入院接受化疗转化治疗，PR后行外科手术，术后辅助化疗。术后11个月肺转移瘤进展，行手术切除，术后继续口服化疗药维持治疗。1年半后肺转移瘤再次进展，行介入治疗，联合放疗，同步贝伐珠单抗+TAS-102至今，达完全缓解（CR）。
云南省肿瘤医院消化肿瘤内科，副主任医师
从事肿瘤内科临床、教学及科研工作20余年
目前主要从事结直肠、胃、食管、肝胆胰等消化道恶性肿瘤的化疗、生物靶向及免疫治疗等
云南省抗癌协会抗癌药物专业委员会常委
云南省抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
云南省转化医学学会消化肿瘤分会委员
云南省肿瘤诊疗质量控制中心肝癌质控专业学会组委员
云南省预防医学会胰腺癌防治专业委员会委员
云南省医师协会肿瘤医师分会委员
云南省医师协会营养医师分会委员
云南省医师协会疼痛医师分会委员
重庆医科大学附属第二医院 胃肠外科
博士、副主任医师、讲师
毕业于四川大学华西临床医学院
美国马里兰大学访问学者
重庆市健促会普外科专委会委员
中国细胞生物学学会会员
邓明佳教授：该病例多学科高度密切配合，治疗思路规范，取得了CR的疗效，使患者从肿瘤晚期疾病状态转为慢性病状态。临床中一些患者对化疗不良反应严重，应根据患者情况对症治疗或调整方案。结直肠癌肺转移患者全身治疗效果不明显，会进行局部治疗干预。患者三线应用贝伐珠单抗+TAS-102，有效延长患者生存期，且不良反应较小，目前TAS-102进入医保，可及性提高，惠及更多患者。
唐云昊教授：该例患者接受了多种治疗手段，包括化疗、手术、介入治疗、放疗等，目前应用贝伐珠单抗+TAS-102治疗达到CR。患者术前化疗时出现CIT，在条件允许的情况下可尽早行手术治疗，避免出现严重并发症错失手术机会。肺转移病灶化疗后无明显变化，术后可再次行基因检测，除外原发肺癌。
病例二：
TAS-102突破后线治疗瓶颈，助力晚期CRC患者长生存
病例汇报：潘涛教授 四川省肿瘤医院
病例点评：
禤锦峰教授 梧州市红十字会医院
汪代杰教授 泸州市人民医院
四川省肿瘤医院大肠外科，主治医师，博士
成都市抗癌协会大肠癌专委会委员、秘书
以第一/通讯作者在JAMA Surgery, The British Journal of Surgery，Diseases of the Colon & Rectum等期刊发表论文多篇
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：女，52岁。
主诉：腹痛1年余，便血3月。
病史：2020-05-27入院，入院前外院肠镜示：乙状结肠距肛门约30 cm可见隆起型新生物，环3/4肠腔。病理：乙状结肠：“腺癌”。
查体：BMI: 19.8kg/m2，ECOG PS 2分。颈部及腹股沟区未触及肿大淋巴结，腹部平坦，质韧，脐周轻压痛，左下腹可触及质韧包块，大小约6*7 cm，边界不清楚，移动性浊音（+），肠鸣音正常。
直肠指诊：直肠黏膜光滑，距肛7 cm范围内未触及新生物，直肠子宫陷窝可触及质硬结节，考虑转移结节可能。
既往史：10余年前诊断乙肝，规律随访未治疗。
家族史：其父患胃癌。
辅助检查：胸部平扫、全腹MRI增强（2020-05-30）：
1、乙状结肠壁增厚，侵及浆膜层及周围脂肪间隙，考虑乙状结肠癌可能。
2、乙状结肠系膜内小及稍大淋巴结，部分考虑转移可能。
3、双侧附件区囊实性占位，考虑恶性肿瘤，转移或原发子宫多发肌瘤。
4、腹盆腔大量积液，腹膜、网膜及系膜增厚伴强化小结节，考虑肿瘤种植转移。
图 7 胸部平扫、全腹MRI增强（2020-05-30）
肠镜（2020-05-30）：乙状结肠距肛门约30 cm可见隆起型新生物，环3/4肠腔，肠腔略狭窄。
病理（2020-06-01）：乙状结肠：“腺癌”。
基因检测（2020-06-14）：微卫星稳定型（MSS/MSI-L）, Kras、Nras、B-raf基因野生型。
初步诊断：
1. 乙状结肠腺癌伴双侧附件、腹膜、网膜及肠系膜广泛种植转移（cT4aN1M1c, MSS， Kras、Nras、B-raf基因野生型）；
2. 子宫多发肌瘤；
3. 慢性乙型病毒性肝炎；
4. 双肺结节。
2. 治疗经过：
一线治疗：
2020-06~2020-08行5周期化疗转化治疗，具体方案为：西妥昔单抗+ FOLFOX，同时予抗乙肝病毒治疗。
2020-09出现不全性肠梗阻。
肿瘤细胞减灭术+腹腔热灌注治疗（CRS+HIPEC）：行腹腔镜中转开腹乙状结肠肿瘤切除术+子宫双附件切除+大网膜切除+阑尾切除+腹膜结节切除+腹腔热灌注管置术。术后行5次腹腔热灌注治疗。
术后病理：“乙状结肠”：溃疡型，中分化腺癌，肿瘤侵出肠壁浆膜层，新辅助治疗后肿瘤退缩TRG评分：3分；吻合口远近断端未见癌累及；淋巴结未见癌转移(0/18)；肠周查见癌结节一枚；右侧肝肾隐窝结节：查见癌累及；阑尾及大网膜：均未见癌累及；左、右侧附件：左、右侧卵巢均可见癌累及。免疫组化：“乙状结肠腺癌”免疫表型: CK7 (-) CK20(+) CDX-2 (+) SATB2 (+) MLH1 (+) PMS2(+) MSH2(+) MSH6(+) P53 (+,约80%) Ki-67 (阳性率约80%)。左、右侧附件”:左、右侧卵巢均查见腺癌，结合形态学、免疫表型及临床，符合肠腺癌转移。
2020-11~2021-02行5周期化疗，具体方案为：西妥昔单抗+ FOLFOX，同时予抗乙肝病毒治疗。
二线治疗：
2021-05 复查肝转移，超声引导下肝转移灶射频消融术。
2021-10~2022-04 ctDNA，提示KRAS基因突变。行7周期化疗靶向治疗：贝伐珠单抗 +FOLFIRI，同时抗乙肝病毒治疗。
三线治疗：
2022-04 脾脏、腹膜种植转移。
2022-05 贝伐珠单抗300 mg+曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）三线治疗。治疗过程无不良反应发生。
四线治疗：
2023-06 脾脏转移进展。呋喹替尼口服+脾脏射频消融，同时口服恩替卡韦抗乙肝病毒治疗。
五线治疗：
2023-12 进展，超声引导下右肾盂造瘘术。
2024-01治疗过程多次检测ctDNA，提示KRAS基因突变。行布拉格模式治疗（PD-1单抗/PD-L1单抗、放射治疗与粒细胞-巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）的联合应用）。
图 8 治疗期间CEA变化趋势
3. 病例小结：
该患者为52岁女性，入院诊断为乙状结肠中分化腺癌IV期，对于初始不可切除结肠癌，经过MDT讨论后，给予西妥昔单抗+ FOLFOX方案治疗，后行手术CRS+HIPEC治疗，术后继续化疗。1年后出现肝转移，行射频消融术，后予贝伐珠单抗+FOLFIRI治疗。二线治疗9个月后脾转移，予贝伐珠单抗+TAS-102治疗。1年后脾脏转移进展，呋喹替尼口服+脾脏射频消融。半年后再次进展，目前行布拉格治疗。该患者全程在MDT指导下治疗，目前OS达46个月。
图 9 治疗经过
医学硕士、副主任医师
梧州市红十字会医院胃肠外科
广西医师协会腔镜内镜专业委员会中青年常务委员
广西抗癌协会大肠癌专业委员会委员
广西抗癌协会胃癌专业委员会委员
广西抗癌协会胃肠间质瘤专业委员会委员
广西医师协会微创外科医师分会委员
广西中西医结合减重代谢外科专业委员会委员
梧州市医学会普通外科学分会委员会委员
擅长胃肠道肿瘤、间质瘤等腹部肿瘤的微创手术、腹部晚期肿瘤的精准治疗及全程管理、分别主持1项市级课题及区级课题、参与多项区级及市级科研课题、发表多篇学术论文。
泸州市人民医院肿瘤科主任、主任医师
全国卫计系统先进工作者
泸州市学术与技术带头人
全国肝胆病咨询专家
西部放射治疗协会理事
四川省抗癌协会肿瘤标志物专委会常委
四川省抗癌协会小细胞肺癌专委会常委
四川省医学会肿瘤专委会委员
四川省医师协会肿瘤专委会委员
禤锦峰教授：该患者是一例晚期左半结肠癌病例，全程在MDT模式下按照指南规范化诊疗，OS达46个月。手术方面，经过MDT讨论后行腹腔镜探查，根据术中情况行CRS+HIPEC治疗，从肿瘤标志物可以看出患者获益明显。后期患者多次进展，均根据指南有的放矢地用药，有效延长了患者生存期。
汪代杰教授：我国结直肠癌发病率和死亡率高居第2和第4位，约30%患者就诊时已经是晚期，化疗是晚期结直肠癌治疗的主要手段。近年来随着基因检测的发展，分子靶向治疗的问世，转移性结直肠癌中位生存期大幅度提高。靶向治疗应评估特殊人群，规范治疗，降低不良反应。对患者采取个体化治疗，延长生存时间，提高生活质量。
总结
全程规范化系统诊疗，让患者获益最大化
多数结直肠癌患者在初次诊断时已属中晚期，对于初始不可切除的mCRC患者，通过转化治疗使之转为可切除，对延长患者生存、改善预后具有重要作用。潜在可切除肠癌患者转化治疗方案需考虑两个因素：转化的成功率和围手术期安全性。研究表明，治疗方案的有效率与R0切除率呈正相关。需转化治疗的患者，在身体条件可耐受的情况下，应选择高强度治疗方案，初始的强烈治疗，能够带来更多的临床获益[包括更高的转化率、手术切除率和更高的生存期（OS）]。转化治疗的另一个重要考虑因素是围手术期安全性，因此除考虑有效性外还需要结合患者自身情况考虑患者耐受性。此外，NCCN和ESMO指南均指出，贝伐珠单抗治疗后至少6周方可手术，而西妥昔单抗则不影响手术的进行。
超过50%的CRC患者会在其病程中发生转移。大多数mCRC患者无法治愈。目前mCRC患者三线及以后治疗效果亟待进一步提升。当前，转移性结直肠癌后线治疗药物包括瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102等。其中，TAS-102作为一种口服细胞毒药物，可以视为“升级版”的氟尿嘧啶。抗血管生成治疗也是晚期CRC治疗中不可或缺的一部分。TAS-102在与抗血管生成联合方面取得了“1+1＞2”的效果。在2023年公布的SUNLIGHT研究中[1]，TAS-102联合贝伐珠单抗相较于TAS-102单药能够带来更长的生存获益，两组的中位OS分别为10.8个月和7.5个月（HR=0.61）。目前，TAS-102联合贝伐珠单抗的方案已获得了《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南（2023版）》晚期CRC三线治疗的II级推荐[2]。
结直肠癌诊疗过程可能涉及手术、化疗、放疗、影像学评估、病理学评估、内镜等诊疗手段。研究表明，MDT模式可改善结直肠癌诊疗水平，改善结直肠癌患者预后。在整个治疗过程中，MDT团队应多次讨论，不断更新患者肿瘤状态及治疗目标，助力肿瘤的规范化治疗。
[1] 2023 ASCO Poster 2606.
[2] CSCO 结直肠癌诊疗指南（2023版）
排版编辑：肿瘤资讯-SY
苏公网安备 32059002004080号
