结直肠癌（CRC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈明显上升趋势。尽管随着治疗手段的改进、新药物的使用以及分子分型的普及使得CRC患者的整体预后得到改善，但仍存在许多挑战。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一种已经获批用于mCRC治疗的新型口服化疗药物，在晚期mCRC的治疗中发挥了重要作用。【肿瘤资讯】特邀沈燕萍教授、刘斌教授、孙季萍教授、张新新教授、陈淼教授与刘朝旭教授，分享2例从TAS-102的治疗中获益的晚期CRC病例，供读者交流讨论。
病例一：
十线治疗，不抛弃，不放弃！
病例汇报：沈燕萍教授 宁波大学附属人民医院
病例点评：
刘斌教授 中南大学湘雅二医院
孙季萍教授 浙江大学医学院附属邵逸夫医院
宁波大学附属人民医院肿瘤放化疗中心
主任医师、肿瘤学硕士
中国研究型医院肿瘤学专委会委员
浙江省数理医学会肿瘤支持治疗委员会委员
浙江省健康促进会肿瘤放射治疗委员会委员
宁波市中西医结合学会胃肠专委会委员
宁波市中西医结合学会肿瘤专委会胃肠学组委员
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：女，65岁
主诉：结肠癌术后2年5月，背部酸痛2月。
病史：2012.12确诊为“乙状结肠癌”，在外院行“乙状结肠癌根治术”，术后病理：结肠中分化腺癌，侵及肠壁外膜，肿瘤周围淋巴结10/16见癌转移。术后mFOLFOX6方案化疗10周期。2月前无明显诱因出现背部酸痛不适。
既往史：2007.8行左乳腺癌根治术。
影像学检查：
2015年4月PET-CT检查示：直肠癌术后，腹膜后淋巴结转移，双肺广泛转移；胸2椎体骨转移。2015年5月胸椎MRI示：T2椎体病理性骨折伴椎管狭窄。
入院诊断：
1）乙状结肠癌术后多发转移（pT3N2bM1b，IVb期）
2）左乳腺癌术后（pT2N0M0，IIA期）
2. 治疗经过
一线治疗：
2015.5.20-6.2胸椎姑息性放疗：3000cGy/10F。
2015.6.5-12.15行FOLFIRI化疗+C225抗EGFR靶向治疗12周期。患者纳差、乏力及疲劳明显，化疗不能耐受。评估PR。
后单用C225维持治疗3个月，纳差、乏力及疲劳感消失。评估PD。
胸腹部CT（2015.11.27）：两肺多发结节，后腹膜淋巴结肿大，两者均较化疗前缩小，疗效评估PR。
胸腹部CT（2016.3.29）：两肺多发结节，对比前片增大；后腹膜淋巴结稳定。
二线治疗：
2016.4.12-6.21伊立替康6周期+C225。再次出现明显疲乏感。评估SD。
之后单用C225维持治疗7月，疲乏感消失。评估PD。
胸腹部CT（2016.6.5）：肺部转移灶SD。
胸腹部CT（2017.1.15）：肺部转移灶及后腹膜淋巴结较前增大增多。
三线治疗：
2017.1.18-6.23行FOLFIRI方案化疗12周期+C225。再次出现疲乏感。评估PR。
期间发生颈内静脉血栓形成，抗凝治疗后好转。
之后单用C225维持治疗2个月，疲乏感消失。评估PD。
胸腹部CT（2017.7.6）：肺部转移灶及后腹膜淋巴结PR。
胸腹部CT（2017.9.5）：肺部转移灶较前增大增多。后腹膜淋巴结稳定。
四线治疗：
2017.9.22起改用XELOX方案化疗+贝伐珠单抗抗血管靶向治疗。第二周期使用过程中出现高热伴畏寒寒战，患者诉奥沙利铂辅助化疗期间也有类似症状。考虑奥沙利铂过敏停用。评估SD。
2017.11.3-2018.8.16口服卡培他滨+贝伐珠单抗治疗。出现继发性高血压，口服降压药物控制。评估PD。
胸腹部CT（2017.10.30）：肺部转移灶SD。
胸腹部CT（2018.8.23）：肺部转移灶较前增大增多。后腹膜淋巴结未见肿大。
五线治疗：
2018.8.24起改用雷替曲塞化疗+贝伐珠单抗抗血管靶向治疗共6周期。
评估PD。
胸腹部CT（2018.12.10）：两肺多发结节灶，考虑转移瘤，对比前片（2018-08-23）病灶增大。后腹膜未见肿大淋巴结。
六线治疗：
患者病情进展，建议其口服瑞戈非尼或呋喹替尼治疗，患者拒绝。
2019.1.5改用FOLFIRI方案化疗（18个月未使用）8周期+C225。口腔溃疡及腹泻较明显。评估SD。
之后伊立替康单药联合C225维持治疗4周期（2个月）。评估SD。
伊立替康+卡培他滨+C225 4周期（2个月）。评估SD。
C225+卡培他滨维持治疗至2019.11（3个月）。胸部CT评估稍增大，SD。
胸腹部CT（2019.5.7）：两肺多发转移瘤，对照前片SD。
胸腹部CT（2019.7.8）：两肺多发结节灶，考虑转移瘤，对比前片部分病灶稍增大。评估SD。
2019.9.2及12.2复查两次胸部CT均提示稍增大，SD。
七线治疗：
患者病情缓慢进展，2019.12初至上海肺转移瘤穿刺活检及送检基因检测与原结果一致（全RAS、BRAF野生型，MSS）。
2019.12.12-2020.3.19伊立替康+卡培他滨+C225 共8周期。胸部CT评估稍增大，SD。
2020.3.30改用呋喹替尼2周期。出现手足皮肤发红，尿蛋白2+。评估PD。
八线治疗：
2020.5.13-6.25再次使用FOLFIRI+C225治疗4周期。评估PD。
九线治疗：
2020.7.7及7.28使用信迪利单抗+瑞戈非尼，期间右肺最大转移瘤姑息放疗8Gy*3次免疫增敏。之后出现尿蛋白2+，手足皮肤反应II级，肌酐397umol/L。激素处理1月肌酐恢复正常。CT评估SD。
后出现右侧胸腔积液，肺部转移瘤进展，9月24日行右侧胸腔穿刺引流，利尿营养等支持治疗。患者咳嗽胸闷明显，需要持续吸氧及口服可待因15mg q12h止咳。PS 3分。
2020.9.30-11.11信迪利单抗+C225免疫联合抗EGFR靶向治疗3周期。评估PD。
十线治疗：
2020.12.2起TAS-102+贝伐珠单抗共5周期，2个月胸部CT评估SD。第3周期治疗后出现粒细胞缺乏、重度贫血伴感染，抗感染、升白细胞及输注红细胞3.5U后好转。第4周期顺利，第5周期出现三系下降，四度骨髓抑制，输血等对症处理后好转，后未继续服用。咳嗽胸闷明显缓解，PS 1分，复查胸部CT提示SD，但血CEA有上升趋势。
2021年9月底因肺部转移瘤进展导致呼吸衰竭死亡。
3. 病例小结
该患者为老年女性，诊断为乙状结肠癌术后多发转移（pT3N2bM1b，IVb期）。患者依次经过外科手术、化疗、抗血管生成等多线治疗，OS达到了6年5个月。在后线应用TAS-102期间，PFS达到9个月，患者耐受性可。最终患者因肺部转移瘤进展导致呼吸衰竭死亡。
中南大学湘雅二医院肿瘤科、主治医师
毕业于湖南医科大学临床医学系，一直在临床一线从事肿瘤的临床治疗和教学工作
擅长恶性肿瘤的放疗及内科综合治疗及晚期肿瘤姑息治疗
胃肠肿瘤MDT专家组成员
肝癌MDT专家组成员，参与多项临床药物研究
湖南省国际医学交流促进会恶性肿瘤精准与综合诊疗专业委员会委员
湖南省国际医学交流促进会临床肿瘤学与MDT委员会委员
浙江大学附属邵逸夫医院肿瘤内科主治医师
肿瘤学硕士
浙江省抗癌协会皮肤肿瘤专业委员会青年委员会委员
专长：各类恶性肿瘤的预防诊断、综合治疗、尤其擅长恶性黑色素瘤、妇瘤的综合治疗
参与多项大型全球多中心临床研究
刘斌教授：从本例患者的治疗过程中，带给我们以下2点思考。第一点是晚期CRC患者的药物选择。该患者的治疗周期较长，经治药物基本覆盖了所有肠癌可用的药物。在疾病进展后，每一线的药物都至关重要。第二点是关于TAS-102与贝伐珠单抗的联用。该患者虽然是在非常后期才应用这一方案，依然取得了9个月的PFS，这为我们在临床应用这一方案带来了信心。
孙季萍教授：该例患者的治疗反映出晚期CRC患者的诊疗特点。首先是肝转移、肺转移发生率高。其次，肺转移的预后较肝转移的预后更差，患者也往往死于肺转移并发症。最后，精准治疗理念应该始终贯穿在晚期肠癌患者诊疗过程中，包括病理类型、基因分型、免疫分型等等，从而为患者的精准用药提供指导。
病例二：
OS超7年！全程综合治疗为晚期CRC患者带来更多生存获益
病例汇报：张新新教授 西安国际医学中心医院
病例点评：
陈淼教授 浙江中医药大学附属第二医院
刘朝旭教授 浙江大学医学院附属第一医院
西安国际医学中心医院消化外科二病区
陕西省中西医结合学会第一届消化外科专委会副秘书
陕西抗癌学会第四届食管癌专委会委员
陕西省国际医学促进会肿瘤营养专委会委员
陕西省研究型医院学会青年工作委员会委员
陕西省中医学结合学会第一届减重与代谢外科专委会委员
擅长消化道肿瘤个体化诊疗、消化道肿瘤的转化治疗、普外科常见病、多发病诊治
病例介绍
1. 患者基本情况
一般资料：男，75岁
主诉：确诊乙状结肠癌3年余
病史：患者于2020-07-21因“间断排便困难1年，加重1月”就诊。完善相关检查后于2020-08-04因“乙状结肠中分化腺癌伴不全性肠梗阻”全麻下行腹腔镜探查，横结肠造瘘术。
既往史：“高血压”10余年，服用“坎地沙坦”治疗，监测血压正常，“冠心病”病史6年，现服用“阿司匹林、阿托伐他汀钙片、单硝酸异山梨酯、辅酶Q10”治疗，“糖尿病”2年，服用“二甲双胍片”，监测血糖水平正常，“丙型病毒性肝炎”病史3年，经治疗后好转。
辅助检查：
增强CT（2020-07-23）
1、左肺下叶前内基底段、后基底段、右肺下叶后基底段结节，不除外转移瘤；
2、乙状结肠（距肛缘约28cm处）占位性病变，考虑乙状结肠癌，侵犯降乙交界段，侵犯周围脂肪组织，右侧腰大肌受累可能，周围多发肿大淋巴结转移瘤；
3、肝内占位性病变，考虑转移瘤；肝脏形态欠规则；
肠镜病理：（乙状结肠）中分化腺癌伴坏死
入院诊断：
1）乙状结肠中分化腺癌伴不全性肠梗阻cT4bN+M1
2）肝继发恶性肿瘤
3）肺继发恶性肿瘤
2. 治疗经过
手术：
2020-08-04因“乙状结肠中分化腺癌伴不全性肠梗阻”全麻下行腹腔镜探查，横结肠造瘘术。
一线治疗：
2020-08-19至2021-01-30，予以贝伐珠单抗+奥沙利铂+亚叶酸钙+卡培他滨共7周期。期间复查胸部、全腹、盆腔CT，肺部及肝脏转移灶增大，乙状结肠占位性病变较前略有缩小。
二线治疗：
2021-03-02至2021-04-20，予以盐酸伊立替康+亚叶酸钙+卡培他滨+贝伐珠单抗共3周期。期间复查胸部、全腹、盆腔CT，肺部及肝脏转移灶增大，乙状结肠占位性病灶稳定。
三线治疗：
2021-05-14，予以瑞戈非尼1周期。期间复查胸部、全腹、盆腔CT，肺部、肝脏及乙状结肠病灶均增大。
四线治疗：
2021-07-08至2021-11-30，予以呋喹替尼+信迪利单抗+贝伐珠单抗2周期，期间复查胸部、全腹、盆腔CT，肺部、肝脏及乙状结肠病灶均有所减小。后因患者无法耐受呋喹替尼的不良反应，更换治疗方案为卡培他滨+信迪利单抗+贝伐珠单抗4周期。期间复查胸部、全腹、盆腔CT，肺部、肝脏及乙状结肠病灶均有所减小。因药物不良反应严重，患者无法耐受，更换治疗方案。
2022-02-21至2022-10-25，予以贝伐珠单抗+TAS-102共8周期，期间复查胸部、全腹、盆腔CT，总体病灶稳定，较前未见明显变化。期间因IV度骨髓抑制，第六个周期改为TAS-102单药。
五线治疗：
2022-11-30，予以奥沙利铂+TAS-102共1周期。2022-12至2023-1感染新冠及新冠恢复期，停药，未行抗肿瘤治疗。2023-1-26恢复后住院再次行奥沙利铂+TAS-102治疗。复查提示疾病进展。
六线治疗：
经MDT讨论后，再次予以呋喹替尼+TAS-102。后因急性消化道出血暂停治疗。消化道出血稳定后2周，恢复TAS-102单药，1月后再次复查提示：肝左内叶及肝尾叶病变范围较前增大。
七线治疗：
2023-08至2023-10，予以信迪利单抗+TAS-102，期间复查胸部、全腹、盆腔CT，肝脏病灶增大。
八线治疗：
2023-10至今，予以中医治疗。
3. 病例小结
该患者为75岁老年男性，诊断为乙状结肠中分化腺癌伴不全性肠梗阻cT4bN+M1。患者依次经过手术、化疗、靶向治疗、免疫治疗、中医药治疗后病灶稳定，目前OS已超过45个月。
浙江中医药大学附属第二医院、肿瘤内科
副主任医师
中华中医药学会肿瘤分会青年委员
英国格洛斯特皇家医院访问学者
浙江省医师协会临床精准医疗专委会委员
浙江省细胞生物学学会医学细胞生物学专委会委员
浙江省数理医学学会肿瘤支持专委会青委
浙江省抗癌协会肿瘤病因专委会委员
浙江省中西医结合慢病管理专委会委员
浙江大学医学院附属第一医院结直肠外科&小肠移植中心
副主任医师、外科学研究生
国家小肠移植注册中心秘书
从事结直肠肿瘤外科治疗、肠功能衰竭的综合治疗
参与完成国际上活体小肠移植和自体小肠移植最多例数
国家自然科学基金评审专家
上海市“优青”获得者
陈淼教授：该例患者为晚期乙状结肠患者，7年的诊疗始终紧跟指南更新，充分体现了循证医学在延长患者总生存期方面的价值。值得一提的是，患者药物治疗过程中，后线应用TAS-102疗效肯定，显著延长了患者的总生存期。虽然患者在治疗过程中的治疗依从性较低，但是通过综合、全程的管理，仍然取得了超过7年的OS，值得我们学习。
刘朝旭教授：该例患者初始治疗时已有肝转移和肺转移，综合评估患者情况，最终采用横结肠造瘘术。后期虽有手术机会。但因患者及家属意愿问题，未能进行手术治疗。这也是临床工作的真实写照。因为结直肠癌手术需要综合评估病理类型、疾病分期、患者一般情况、患者意愿等等，患者最终的治疗方案是高度个体化的，这也我们的临床工作带来了更大的挑战。
总结
力挽狂澜！TAS-102后线应用逆转晚期CRC疾病进展
晚期结直肠癌患者通常需历经多线治疗，治疗至三线或以后时，患者基础状况较差，对于药物的安全性提出更高要求。如何在三线及以后的治疗中，选择保障安全前提下尽量为患者带来更长生存获益的药物，是临床医师面临的挑战。病例1和病例2患者治疗过程历经多线，对后续药物的选择提出了更高的要求。与此同时，药物的安全性也需要关注。病例2的患者在四线治疗时，虽然病灶有所减小，但是因为患者无法耐受药物不良反应而被迫换药。因此，临床治疗过程中要尽量选择疗效和安全性兼具的药物。
当前，转移性结直肠癌后线治疗药物包括瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102等。其中，TAS-102作为一种口服细胞毒药物，可以视为“升级版”的氟尿嘧啶，在其抑制胸苷酸合成酶作用干扰DNA合成的基础上，还可以磷酸化产物渗入DNA，替代胸腺嘧啶的作用而干扰DNA合成。目前，TAS-102无论是单药应用还是联合贝伐珠单抗都已进入CSCO指南，为晚期CRC带来了更多治疗选择。
免疫治疗在MSS型肠癌中的应用近年来也在不断探索，小样本临床研究观察到免疫联合抗血管治疗的模式可以给MSS型肠癌患者带来一定的生存获益[1]。病例1和病例2两例患者在后线治疗中均尝试了免疫药物+TAS-102的方案，疗效和安全性尚可。后续值得进一步进行大样本的研究。
排版编辑：肿瘤资讯-SY
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