食管癌是中国发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤，虽然治疗模式多样，但总体5年生存率较低。随着食管癌手术术式革新、放疗靶区及技术进步、化疗药物和方案优化以及靶向和免疫治疗的加入，使食管癌患者在保证生存质量的前提下，获得了更长生存。为持续追踪食管癌治疗模式变化、同步食管癌诊疗进展、深入探讨临床实践难热点问题，“H食光对话”栏目应运而生，本期讨论特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院副院长张艳桥教授担任主持专家，山西省肿瘤医院放疗科主任李杰教授和北京协和医院肿瘤内科副主任赵林教授共同组成专家团。三位专家齐聚一堂，围绕食管癌免疫治疗格局及应用价值拓展分享独到见解。
免疫一线治疗地位再度夯实，放疗介入利好寡转移患者
张艳桥教授：在晚期食管癌的治疗中，免疫治疗逐渐成为新的选择，您认为免疫治疗为晚期食管癌一线治疗格局带来了哪些改变？
赵林教授: 免疫治疗的出现，不仅给众多瘤种带来新希望，也打破了既往食管癌依靠化疗，生存率难以进一步提升的僵局，开启了食管鳞癌治疗新篇章。既往多项二线免疫单药治疗研究取得了阳性成果，初步奠定了食管鳞癌中免疫治疗的地位。基于此，为使患者在更好状态下获得更佳治疗，免疫治疗持续向晚期一线治疗前移。截至目前，7项国内国际多中心Ⅲ期临床研究成果，奠定了免疫联合化疗在食管鳞癌中一线治疗地位。目前，国内外食管癌诊疗指南均推荐，免疫联合化疗用于食管癌一线治疗。7项研究各具特色[1-10]，其中ASTRUM-007研究[1]是首个以CPS≥1为PD-L1表达水平界值入组受试者的Ⅲ期试验，而其他研究则是入组全人群后行亚组分析。其次，不同于常采用紫杉类药物联合铂制剂的国内其他研究，ASTRUM-007研究中化疗采用顺铂+5-FU，具有创新性。同时，研究采用两周方案，使顺铂剂量更低，提高了患者的耐受性。该研究结果显示，斯鲁利单抗可使中位总生存（OS）从11.2个月提升至14.6个月，死亡风险降低30%，且该生存获益在CPS≥10人群中更为显著，中位OS可达18.6个月（vs. 13.9个月，HR=0.59,P=0.0082），死亡风险降低41%。全人群中位无进展生存期（PFS）从5.3个月提高至6.5个月。ASTRUM-007研究结果，进一步夯实食管鳞癌一线治疗中免疫联合化疗的地位。此外，ESCORT-1st研究[6]、JUPITER-06研究[7]、ORIENT-15研究[8]以及RATIONALE 306研究[9-10]，此4项由我国研究者牵头发起的一线免疫联合治疗研究均取得阳性结果，凸显了中国患者在食管鳞癌研究中的重要角色。
李杰教授：免疫治疗出现前，晚期食管癌无极佳治疗手段，尤其内科治疗，其客观缓解率（ORR）在20%左右、mPFS仅半年左右。正如赵教授所言，晚期食管癌一线免疫联合化疗7大研究奠定了该联合方案一线治疗地位。同时，其长期随访数据证实，免疫治疗联合化疗能为患者带来长期生存获益。晚期食管癌除化免联合治疗外，放疗介入也可提高疗效。由复旦大学附属肿瘤医院赵快乐教授团队牵头的一项针对寡转移食管鳞癌、多中心、II随机对照临床试验，在《柳叶刀·胃肠病学和肝脏病学》上发表[11]。入组患者随机分配至系统性治疗组或系统联合局部治疗组，其中系统治疗包括化疗、PD-1抑制剂单药或化疗联合PD-1抑制剂。研究结果显示，中位随访时间为30.5个月，系统治疗联合局部治疗组的中位PFS为15.3个月，系统治疗组为6.4个月[HR 0.26 (95% CI 0.16–0.42)， p<0.0001]。亚组分析显示，系统治疗为PD-1抑制剂的患者中，PD-1抑制剂联合局部治疗组的中位PFS也明显比PD-1抑制剂组更长（18.0 vs 9.6个月，HR 0.49 [0.24-0.99]；p=0.044）。由此可见，放疗在晚期食管癌治疗中仍具备重要作用。
张艳桥教授总结：目前，食管癌诊疗已全面进入免疫治疗时代。免疫治疗的出现及其联合化疗方案，在一线治疗中的积极探索，极大地提升了晚期食管鳞癌患者生存获益。此外，多种联合治疗模式的探索，不断延长着食管癌患者生存长度，如放疗的介入为寡转移食管鳞癌患者带来治疗新希望，期待后期更多数据公布验证其应用价值。
免疫加减探索颇丰，治疗安全性不容忽视
张艳桥教授：针对食管癌患者，您认为免疫联合哪些药物是未来探索和发展方向？抗血管生成治疗、ADC、TIGIT抑制剂、LAG3抑制剂？
赵林教授：尽管在晚期食管癌治疗中，免疫联合化疗已取得突破。但纵观目前研究中全人群OS数据，基本上仍未超过18个月，相较于其他瘤种未达预期。因此，持续优化免疫治疗策略至关重要，如治疗前移、联合抗血管生成治疗等。目前多项小规模II期研究，已显示出食管癌靶免联合趋势，但需注意靶向治疗应用风险，重视联合治疗人群筛选。2024 ASCO GI大会上公布的一项SKYSCRAPER-08研究，也为食管癌免疫治疗做“加法”带来新启示。该研究中，PD-1单抗+TIGIT+化疗对比化疗，其有效率较高，且PFS、OS获益显著[12]。新靶点药物如LAG3抑制剂联合化免治疗[13]正在探索中，期待该类药物被纳入晚期食管癌一线治疗框架。此外，EGFR单抗联合治疗的III期研究正在开展中，该“加法”策略能否达成预期，我们拭目以待。另一个研究方向则是做“减法”，去化疗是其中一大重要思路。CheckMate 648研究[4-5]中，双免治疗的OS优于传统化疗。该结果提示，在免疫治疗获益人群中，有望实现去化疗，但精准筛选免疫获益人群是难点。此外，还可通过联合抗血管生成治疗，达成去化疗目的。目前部分II期研究显示了良好的初步结果。总之，在未来晚期食管癌探索中，“加法”、“减法”以及“多学科联合”均存在许多探索空间。
李杰教授：免疫治疗策略优化中，不论是进行“加法”还是“减法”，最重要的是如何在减少患者毒副反应的基础上去探索。提出“加法”策略，更多依据的是既往基础研究结果。因免疫系统复杂，单纯免疫治疗效果不佳，需同时针对多个靶点治疗，但联合治疗也会增加患者毒副反应。苏州大学附属第二医院进行的布拉格治疗，在多种晚期实体瘤中积极探索了放疗增敏免疫治疗的效果。研究中，针对原发灶或转移灶给予不同剂量，部分病灶选择立体定向放疗（SBRT），同时给予部分病灶低放射剂量。大剂量照射旨在通过肿瘤快速杀伤、释放新抗原，为免疫治疗提供更多丰富“子弹”；而小剂量照射剂量仅一两个Gy（常规放疗达60个Gy），可改善肿瘤免疫微环境，从而为免疫治疗增敏提效。目前，仍面临精准筛查低、高剂量照射获益人群等难题，期待后续大型III期研究解答。
张艳桥教授总结：晚期食管癌免疫治疗加减法探索颇丰，进一步联合新靶点药物、抗血管生成药物、放疗以及其他局部治疗均值得探索；而减法策略在食管癌治疗中尚未成熟。但不论是进行“加法”还是“减法”，除疗效数据外还应关注治疗方案的安全性。
免疫耐药机制尚待明晰，积极处理激发新思
张艳桥教授：深入了解食管癌免疫耐药机制，有助于有效处理耐药问题。请简要谈谈在食管癌免疫治疗耐药机制探索方面有哪些最新进展？哪些临床场景下可以考虑免疫“再挑战”？
赵林教授：耐药问题是所有瘤种免疫治疗均面临的难题，部分患者为原发性耐药，甚至一些患者接受免疫治疗后出现超进展，如MDM2/MDM4扩增患者。机体中肿瘤免疫微环境十分复杂，能否精准刻画肿瘤免疫微环境、实现患者的精准筛选，是未来需要解决的难题。不同于传统化疗药物直接杀伤肿瘤细胞，免疫治疗是通过调动肿瘤细胞周围杀伤T细胞，发挥抗肿瘤作用。首要问题是，肿瘤周围是否存在可促进免疫治疗作用的T细胞。当肿瘤周围具有很多免疫杀伤细胞时，免疫治疗更容易发挥作用，这是MSI-H实体瘤对免疫反应良好的原因。其次，T细胞是否能够有效进入至肿瘤周围，实现肿瘤细胞杀伤。整个过程中涉及优势人群筛选，目前biomaker如PD-L1、TMB应用较多，但筛查效果仍不够理想。
免疫治疗增加了晚期食管癌患者治愈的可能性，KEYNOTE 590研究最新随访数据显示，免疫治疗5年生存率可达12%左右，CPS≥10人群5年OS率提升更为显著，为13.8%[14]。但临床实践中，常可见免疫治疗患者出现继发耐药。这一现象提示我们，现有研究对免疫治疗作用机制知之甚少，信号传导通路存在交互应答，当仅用了单一靶点免疫治疗后，可出现其他通路激活，从而导致免疫继发耐药。
未来肿瘤治疗严重依赖肿瘤免疫基础研究，但临床实践中不能坐以待毙，需通过其他方法如免疫跨线应用等方式积极处理免疫继发耐药。在食管癌中，已有一项探索免疫耐药后继续免疫跨线联合抗血管治疗的II期研究，取得了符合预期的初步结果，期待后续III期研究数据公布。我们团队也开展了一项小规模研究，旨在探索抗血管生成TKI药物联合氟尿嘧啶应用于免疫耐药后患者的疗效，该研究结果于ASCO GI作为poster发布。研究纳入了8例患者，治疗有效率达50%，其中一例患者生存已超一年、PFS超一年，该结果令人欣喜。研究提示，免疫治疗应用可改变肿瘤微环境或肿瘤特征，为后续治疗创造了高敏环境，可见该研究方向也值得探索。
张艳桥教授总结：免疫耐药问题处理起来十分棘手，目前尚无定论。但对免疫治疗作用机制及肿瘤免疫微环境的深入探索，可有助于免疫耐药困境破局。赵林教授在该方向进行了积极探索，从多维度分享了其独到见解。
围术期免疫价值确切，去手术/放疗道阻且长
张艳桥教授：随着免疫治疗前移，您认为针对于食管癌患者，未来的抗肿瘤发展格局会是怎样的？
李杰教授：肿瘤大部分药物研究探索均从晚期开启，取得一定疗效后，将该治疗方案向局晚期及早期推进。对于局部可切除食管癌，荷兰CROSS研究[15]和我国的NEOCRTEC5010研究[16]均显示，同步放化疗可减少局部远处复发，提升局部晚期患者总生存。因此，同步放化疗成为局部晚期食管癌标准治疗手段。免疫治疗常介入新辅助治疗，应用后在较短时间内即可显示免疫治疗疗效。此外，将其联合放化疗或化疗并观察治疗反应，有助于推进肿瘤免疫治疗作用机制研究。目前的小样本研究中显示，免疫联合新辅助治疗可带来良好pCR率和MPR率。既往新辅助化疗的pCR率不足20%；化疗+免疫可达30%；放化疗+免疫更高，能达到40%~50%。尽管这些研究暂未出现安全性问题，但短期疗效能否转化成长期获益，尚需大样本研究解答。此外，术前化免联合治疗后达pCR的患者，能否去手术或者去放疗。目前相关的小样本研究取得了较好结果，但仍存在许多实践难题，如未手术患者cCR判定较困难、等待观察可能会错过放疗或手术的最佳时机、完全缓解的判定难以与实际情况相印证、PET-CT等检查及生物标志物介入时机及结果判读等。解决上述问题，才可能实现这类患者去手术或去放疗。在辅助治疗中，CheckMate 577研究显示，针对同步放化疗后手术未达pCR的患者，行免疫治疗可显著延长患者DFS，该适应症已被纳入指南一级推荐。
对于局部晚期食管癌，其患者从同步放化疗中获益佳。既往的小样本研究证实了免疫联合治疗在这类人群中安全性，但暂无更多突破性结果公布。目前，我国多项探索PD-1单抗应用于局部晚期食管癌的III期研究结果尚未公布，期待后续研究数据公布。
张艳桥教授总结：免疫治疗在食管癌围手术期新辅助、术后辅助治疗以及转化治疗中初露锋芒，但尚缺乏像晚期一线治疗中的大型临床研究，来夯实免疫治疗前移应用价值。相信免疫治疗将会在食管癌围手术期治疗中发挥重要作用，让我们拭目以待。
长生存才是硬道理，研究设计需精准化
张艳桥教授：目前还缺乏准确预测疗效的分子标志物以指导食管癌围手术期免疫治疗，如何明确食管癌围术期免疫治疗获益人群？未来，有哪些值得关注和探索的免疫生物标志物（PD-L1、TMB表达等）？
赵林教授：在食管癌围术期治疗中，新辅助放化疗仍是众多指南的I级推荐。在临床MDT讨论中发现，实际上胸外科医生对新辅助放疗仍有顾虑，尤其是放疗野包括颈部的患者。包括我们中心在内的多个肿瘤中心，均开展了新辅助化疗+免疫治疗研究。多项研究数据提示，新辅助化疗+免疫治疗的pCR率约为30%，该数据得到广泛认可。值得注意的是，新辅助治疗最终目标是获得长OS而非高pCR率，但目前尚无OS长生存数据。只有目前进行的新辅助化疗+免疫研究真正地带来了OS改善，才能说这类研究取得了阳性结果。
对于免疫治疗不良反应，化疗联合免疫治疗≥3级TARE发生率在15%左右，我们团队的小规模研究结果也印证了这一数据。免疫治疗相关不良反应处理棘手，且为后续治疗获益增加难度，是临床上需面对的难题。此外，部分患者对免疫治疗反应不佳，是否可通过PD-L1表达检测率先筛选出免疫治疗不敏感人群。实际上，多数研究仍在全人群中进行，包括晚期的研究探索。尽管PD-L1表达对于免疫治疗疗效预测来说，并非“开关”作用（绝对的是与否关系），但PD-L1高表达患者的确更易从免疫治疗中获益。在我们中心胸外科牵头的研究中，我们发现患者入组前并未行biomaker分析。但研究结果显示，接受新辅助化疗+免疫治疗后实现pCR的病人，均为PD-L1 CPS＞10的患者。因此，未来在不断推进免疫治疗研究的过程中，还需更加精准地筛选入组患者。同时，重视免疫治疗不良反应的密切监测。未来，希望可缓慢、科学、谨慎地推进食管癌围术期免疫联合治疗研究。
张艳桥教授总结：pCR率是新辅助治疗研究中重要评估指标，但改善患者生存才是治疗需实现的最终目标。PD-L1表达作为免疫治疗疗效预测的生物标志物，可有效筛选免疫获益优势人群。目前研究多纳入全人群，后续研究入组可考虑精准筛选免疫反应佳的食管癌患者，有望保证受试者的治疗获益。
食光总结
张艳桥教授：感谢李杰教授和赵林教授两位专家，百忙之中参与本次访谈。本次讨论聚焦两大方面，一是晚期肿瘤免疫治疗现状以及围手术期免疫治疗探索方向，其次是探索过程中面临的诊疗实践热难点问题。两位专家分享的观点，不仅明晰了目前食管癌免疫治疗格局，也为青年医生科研带来更具临床价值的选题。对于食管癌患者而言，本次圆桌讨论也有助于其客观地去认识免疫治疗。希望未来在各位同道的共同努力下，继续做好食管癌临床免疫治疗相关研究。再次感谢两位专家参与“H食光对话”，两位专家结合自身临床实践及团队研究成果，为我们带来了真知灼见，也为本系列栏目画上圆满句号！
[1]. Jing Huang, et al. 2023 ASCO，#e16016.
[2]. Jong-Mu Sun, et al. Lancet. 2021 Aug 28;398(10302)：759-771.
[3]. Jean-Philippe Metges, et al. 2022 ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium.#241
[4]. Yuichiro Doki, et al. N Engl J Med . 2022 Feb 3;386(5)：449-462.
[5]. Ken Kato，et al. 2023 ASCO GI.#290.
[6]. Huiyan Luo, et al. JAMA . 2021 Sep 14;326(10):916-925. [7]. Zi-Xian Wang, et al. Cancer Cell . 2022 Mar 14;40(3):277-288.e3.
[8]. Zhihao Lu, et al. BMJ . 2022 Apr 19;377:e068714.
[9]. H. Yoon, et al. Annals of Oncology. 2022;33(S4):S375.
[10]. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03783442?term=NCT03783442&draw=2&rank=1
[11]. Liu Q, Chen J, Lin Y, et al. Systemic therapy with or without local intervention for oligometastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ESO-Shanghai 13): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2024;9(1):45-55. doi:10.1016/S2468-1253(23)00316-3
[12]. Johnston RJ, et al. The immunoreceptor TIGIT regulates antitumor and antiviral CD8(+) T cell effector function. Cancer Cell. 2014 Dec 8;26(6):923-937.2.
[13]. Lam V, et al. Ann Oncol 2020;31(suppl 4):Abstract 1497TiP. NCT03610711.
[14]. Shah MA. First-line pembrolizumab (pembro) plus chemotherapy (chemo) for advanced esophageal cancer: 5-year outcomes from the phase 3 KEYNOTE-590 study. 2024 ASCO GI, Abstract 250
[15]. Shapiro J, et al. Lancet Oncol. 2015 Sep;16(9):1090-1098.
[16]. Yang H, et al. J Clin Oncol. 2018 Sep 20;36(27):2796-2803.
排版编辑：肿瘤资讯-CYY
苏公网安备 32059002004080号
