Claudin 18.2是胃癌等多种恶性肿瘤的治疗靶点。目前，针对Claudin 18.2治疗药物的临床研究已经取得显著成果，更多相关疗法的临床研究正在积极进行。近日，国际肿瘤学高影响影子期刊Nat Rev Clin Oncol发表的一篇综述针对Claudin 18.2的新型疗法进行了详细梳理，本文整理了该综述的重要内容。
靶向Claudin 18.2的单克隆抗体
Zolbetuximab
SPOTLIGHT和GLOW两项Ⅲ期研究验证了Zolbetuximab联合化疗一线治疗HER2阴性、Claudin 18.2阳性晚期胃或胃食管结合部（G/GEJ）癌患者的疗效和安全性。SPOTLIGHT研究结果显示，Zolbetuximab联合FOLFOX6和对照组的中位无进展生存期（PFS）分别为10.61个月 vs 8.67个月（HR 0.75），中位总生存（OS）分别为18.23个月和15.54个月（HR 0.75）。GLOW研究结果显示，Zolbetuximab联合联合CAPOX方案对比对照组，两组的中位PFS分别为8.21个月和6.8个月（HR 0.69），中位OS分别为14.39个月和 12.16个月（HR 0.77）（表1）。目前Zolbetuximab联合化疗已经被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于HER2阴性、Claudin 18.2阳性晚期G/GEJ腺癌患者的一线治疗。Zolbetuximab联合化疗和免疫治疗的USTRO等研究正在进行。
表1 Zolbetuximab的Ⅱ期和Ⅲ期研究
其他单克隆抗体
Osemitamab是一种重组人源化IgG1抗体。因降低了Fc段岩藻糖基化作用而具有更强的抗体依赖细胞毒（ADCC）、补体依赖细胞毒（CDC）作用和抗体依赖细胞吞噬作用（ADCP）。Ⅰ期研究显示Osemitamab联合CAPOX耐受性良好。Ⅰ/Ⅱa期TranStar102研究显示Osemitamab联合CAPOX一线治疗晚期Claudin 18.2≥1+ G/GEJ癌患者的ORR 65.4%，中位PFS 9.5个月。评估不同剂量Osemitamab单药及联合免疫治疗在不同肿瘤中作用的多个队列研究正在进行。
AB011是另一种重组人源化抗体。Ⅰ期研究显示AB011±CAPOX毒性可控，ORR 65.2%，疾病控制率（DCR）100%。
MIL93同样显示出良好活性。Ⅰ期研究显示，在17例G/GEJ癌患者中，ORR 11.8%，DCR 41.2%。
ASKB589具有高度亲和力和强ADCC/CDC作用。ASKB589联合CAPOX和信迪利单抗一线治疗Claudin 18.2阳性G/GEJ腺癌的Ⅰ/Ⅱ期研究正在进行。初步数据显示出良好的抗肿瘤活性，15例患者中ORR 80%，DCR 100%。≥3级AE发生率为11.5%。目前该方案的Ⅲ期研究正在招募患者。
ZL-1211同样具有高水平的ADCC作用。Ⅰ/Ⅱ期研究的初步数据显示毒性可控，9例疗效评估患者中，3例肿瘤退缩，但是没有患者达到部分缓解（PR）。Ⅱ期阶段正在进行。
双特异性抗体
双特异性T细胞连接器
这一方法通过将靶向肿瘤特异性抗原和结合T细胞的抗CD3抗体连接而产生双特异性抗体。Gresonitamab、ASP2138、AZD5863和QLS31905都是正在开发的靶向Claudin 18.2和CD3 的双特异性抗体。Gresonitamab的Ⅰ期研究已经完成，但是结果尚未公布。QLS31905的Ⅰ期研究中，≥3级治疗相关AE（TRAE）发生率40.4%，接受≥200 μg/kg剂量的患者，ORR 11.1%，DCR 63.0%。
连接其他靶点的双特异性抗体
Q-1802是靶向Claudin 18.2和PD-L1的人源化双特异性抗体。Ⅰ期研究正在进行，未观察到剂量限制性毒性，免疫相关不良事件多为1-2级。剂量扩展队列的9例患者中，2例达到PR，4例为疾病稳定（SD）。
PT886是靶向Claudin 18.2和CD47的新型双特异性抗体。针对晚期G/GEJ腺癌或胰腺导管癌患者的Ⅰ期研究正在进行。
Givastomig是同时靶向Claudin 18.2和免疫细胞表面TNF受体家族共刺激受体4-1BB的双特异性抗体。Ⅰ期研究正在进行，初步数据显示3例患者达到PR（16.6%）。
CAR T细胞疗法
CT041是一种靶向Claudin 18.2的二代CAR T细胞疗法。Ⅰ期研究中，CT041治疗Claudin 18.2阳性胃癌或胰腺癌患者显示出极大潜力，ORR 33.3%，中位PFS 130天。另一项Ⅰ期研究中，CT041治疗Claudin 18.2阳性胃癌患者的ORR 57.1%，DCR 75.0%，中位PFS 3.7个月，6个月OS率80.1%。94.6%的患者发生细胞因子释放综合征，大多为1-2级。Ⅰb/Ⅱ期研究正在进行。
其他靶向Claudin 18.2的CAR T疗法正在进行早期临床试验，包括二代CAR LB1908、四代CAR T细胞RD07和CT048。基于前期数据，CAR T有望成为晚期Claudin 18.2阳性胃肠肿瘤的重要治疗方法。
抗体偶联药物（ADC）
ADC药物兼具抗体的高度特异性和小分子毒素的细胞毒作用。目前2种靶向Claudin 18.2的ADC药物临床数据已经公布，包括SYSA1801和CMG901。大多数其他药物正在早期临床检验阶段，包括TPX-4589、RC118、SOT102等。
SYSA1801是特异性靶向Claudin 18.2、使用MMAE载荷的ADC药物。Ⅰ期研究入组经治Claudin 18.2阳性胃癌或胰腺癌患者，21例疗效可评估患者的ORR 38.1%，DCR 57.1%。主要AE为恶心、呕吐和眼干。
CMG901同样是用MMAE作为载荷。汇总Ⅰ期研究112例G/GEJ癌患者数据，不同剂量CMG901的ORR为24%~42%。
其他疗法
mRNA为基础的药物可快速合成特异性蛋白质或新抗原，而无基因疗法的基因组整合和突变风险。且外源性mRNA只有短暂活性，可被彻底降解。
BNT141是一种创新性RNA为基础的疗法，具有可编码抗Claudin 18.2抗体的mRNA，是首个进入临床试验的同类药物。2020年Ⅰ/Ⅱ期研究启动，但是2023年10月终止，原因不明。目前mRNA为基础的治疗主要挑战是安全性和至靶细胞的递送，以及最大化免疫原性的同时将脱靶效应降至最低。
小结
目前针对Claudin 18.2的单克隆抗体已经取得初步成功，其他类型药物也显示出积极潜力。进一步的发展则涉及不同类别药物之间的对比。每种疗法应根据Claudin 18.2的表达给予（图1）。这些药物正在改变Claudin 18.2实体瘤的临床实践。
图1 针对不同Claudin 18.2表达的疗法建议
参考文献
Nakayama I, et al. Claudin 18.2 as a novel therapeutic target. Nat Rev Clin Oncol. 2024 Mar 19.
排版编辑：肿瘤资讯-胡一帆
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