免疫治疗已经成为高度微卫星不稳定/错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）晚期结直肠癌（CRC）的标准治疗。免疫检查点抑制剂（ICI）在MSI-H CRC的新辅助治疗研究中已经取得初步成果，而在局部晚期和寡转移CRC转化治疗的作用尚不清楚。近日，一项病例系列文献发表，为免疫治疗在MSI-H/dMMR CRC转化治疗中的作用提供参考与启示。同时对转化免疫治疗在 dMMR/MSI-H 结直肠癌患者中的研究现状、进展以及挑战等进行综述。
多年来，不可切除局部晚期或寡转移CRC的标准治疗是化疗联合靶向治疗。随着dMMR/MSI-H被确定为ICI反应标志物，ICI已经成为转移性CRC（mCRC）的标准一线治疗。
免疫治疗作为MSI-H CRC新辅助治疗的作用尚未确定，但是NICHE-2和NICHE-3等研究已经初步带来曙光。此外，免疫治疗转化治疗的作用也在临床中引起越来越多的兴趣。因此，免疫治疗作为dMMR/MSI-H CRC新辅助或转化治疗的作用需要开展Ⅲ期研究来进行确认。
病例1
76岁女性，因大便潜血阳性入院。结肠镜显示肝曲肿物，活检显示dMMR低分化腺癌。分子检测为RAS/BRAF野生型。可疑局部淋巴结转移。行手术切除，但术中发现胰腺和肝脏Ⅳ段肿瘤浸润，行姑息性回结肠旁路术以避免梗阻。诊断为不可切除局部晚期dMMR/MSI-H CRC，cT4N2Mx。
基于KEYNOTE-177研究，患者开始接受帕博利珠单抗治疗。4周期后，CT显示原发肿瘤显著退缩，未发现胰腺及肝脏浸润证据（cT4N1-2Mx，图1.1）。行第5周期治疗后，患者行右半结肠切除。术后未发现残留肿瘤细胞，达到病理完全缓解（pCR，ypT0，ypN0）（图1.2）。术后定期随访。
图1 （1.1）免疫治疗前后结肠病灶变化；（1.2）术后病理
病例2
62岁男性，主因腹痛2月入院。腹部超声显示结肠肝曲肿物。CT显示广泛局部区域浸润，无远处转移（cT3-4N2bM0）。结肠镜显示肝曲肿物，活检提示dMMR腺癌。分子检测发现BRAF V600E/D突变。不可手术，开始系统治疗。
患者接受帕博利珠单抗治疗。4周期后，CT显示原发病灶显著退缩（cT2N1Mx，图2）。行第5周期治疗后，进行手术切除。术后病理显示达到pCR（ypT0，ypN0）。
图2 免疫治疗前后病灶变化
病例3
56岁女性，主因便秘和腹痛3月入院。行腹盆腔CT，显示乙状结肠肿物，腹膜后及腹腔肿大淋巴结，子宫附件浸润，怀疑转移性肝结节。结肠镜显示直乙交界处肿物，完全阻塞肠道。活检显示dMMR腺癌伴印戒细胞成分，BRAF/RAS野生型。核磁显示肝脏病变符合血管瘤。
诊断为转移性dMMR/MSI-H CRC，患者接受帕博利珠单抗治疗。5周期后，CT显示显著缓解，但是影像学检查考虑子宫积脓或附件脓肿（图3）。行妇科探查手术，确认脓肿，未发现肿瘤细胞。开始口服抗生素治疗效果不佳。
考虑存在胃肠道瘘，经核磁确认。由于原发肿瘤和淋巴结疾病显著反应，因此行根治性手术。行原发肿瘤和转移淋巴结切除，子宫切除，双侧附件切除。病理显示达到主要病理缓解（MPR），ypT3ypN1a。患者术后继续完成2年帕博利珠单抗治疗。
图3免疫治疗前后病灶变化
病例4
74岁男性，因便血及黑便7天入院。结肠镜显示左半结肠肿物，病理提示dMMR腺癌，伴BRAF V600E突变。CT显示肝脏Ⅶ段2处病灶，核磁确认为肝脏转移。行FOLFOX新辅助治疗。然而第2周期治疗后，患者因中性粒细胞缺乏导致腹腔脓肿和急性肺栓塞而入急诊。
出院后，新辅助治疗停止，患者行左半结肠切除。病理显示pT3pN1a，ⅢB期。术后行肝转移灶射频消融。患者拒绝术后化疗。
术后2年，发现肝脏Ⅱ-Ⅲ段22 mm大小病灶，浸润腹壁。患者接受帕博利珠单抗治疗，反应评估显示部分缓解（PR），但患者拒绝手术，继续接受免疫治疗。8周期后显示反应更佳（图4）。行手术治疗，病理显示达到pCR。术后定期随访。
图4免疫治疗前后病灶变化
免疫转化治疗的现状，挑战和未来方向
目前基于KEYNOTE-177研究，帕博利珠单抗已经获批dMMR/MSI-H mCRC的一线治疗。基于CheckMate 142研究结果，纳武利尤单抗±伊匹木单抗也在美国获批此适应症。
免疫治疗在dMMR/MSI-H CRC新辅助治疗中的作用也在不断探索。Ⅱ期NICHE-2研究中，局部晚期CRC患者接受2剂纳武利尤单抗和1剂伊匹木单抗新辅助治疗，在≤6周内手术。结果显示MPR率达到95%，pCR率67%。Ⅱ期PICC研究中，局部晚期dMMR/MSI-H CRC患者接受特瑞普利单抗±塞来昔布治疗6周期后手术切除，两组pCR率分别是88%和65%。一项Ⅱ期研究中，帕博利珠单抗在此类患者新辅助治疗中的pCR率为79%。NICHE-3研究中，纳武利尤单抗联合Relatlimab新辅助治疗的MPR率89%，pCR率79%。Dostarlimab新辅助治疗dMMR直肠癌的临床完全缓解（cCR）率达到100%。因此，免疫新辅助治疗的作用逐步被确认。
有必要开展Ⅲ期确证性研究，证实免疫治疗在新辅助/转化治疗中的作用。此外，还有若干重要临床问题尚无答案。首先是双免疫治疗的必要性，双免疫治疗可加重免疫相关不良事件（irAE）的发生，是否可提高疗效还需要开展和单免疫治疗的对照研究进行确定。第二是新辅助/转化治疗所需要的周期数。目前研究多进行2周期到2年（直至可切除），其他动态生物标志物可能有助于确定最佳周期数，如循环肿瘤DNA（ctDNA），肿瘤突变负荷（TMB）等。第三，辅助治疗的必要性，特别是仅达到PR而非MPR的患者。第四，对于直肠癌，免疫新辅助治疗后的器官保留策略也需要明确。第五，新辅助治疗在寡转移可切除及潜在可切除患者中的作用还需要确定。最后，还需要其他ICI疗效生物标志物，分子特征可能有助于患者筛选。例如BRAF突变是预后不良标志物，但是合并dMMR/MSI-H时，免疫治疗可能是这些患者更好的选择。
小结
该病例系列提示免疫治疗作为dMMR/MSI-H局部区域和寡转移CRC新辅助治疗或转化治疗的潜力。目前多项Ⅱ期研究正在进行，有助于进一步确定免疫治疗的作用。但是还有很多问题有待解答，如最佳方案和持续时间，辅助治疗的必要性和器官保留策略的建立等。期待开展更多研究为免疫新辅助/转化治疗指明方向。
San-Román-Gil M, et al. Case report: Efficacy of immunotherapy as conversion therapy in dMMR/MSI-H colorectal cancer: a case series and review of the literature. Front Immunol. 2024:15:1352262.
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