作为NSCLC突变靶点的代表之一，“钻石突变” 间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因的靶向研究已取得长足进展。在全球范围内，ALK-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）呈现“三代同堂”的积极态势。越来越多的患者得到了有效的病情控制，实现了长期的生存获益。在关键临床III期研究CROWN中，第三代ALK-TKI洛拉替尼表现出色，目前患者的3年无进展生存（PFS）率已达到64%，不仅远超过作为研究对照组的第一代ALK-TKI克唑替尼，且创造了ALK-TKI在PFS HR、IC-TTP等各方面的记录，为延长患者的无进展生存期提供助力。
为传递国内外ALK阳性NSCLC最新治疗理念、分享最新学术进展、打破中外交流壁垒、建造高端学术交流平台，杭州东方临床肿瘤研究中心举办的“TOP-TALK ALK阳性非小细胞肺癌学术交流”系列活动再次启航。本期邀请上海交通大学附属胸科医院 韩宝惠教授和山东省肿瘤医院 王哲海教授作为大会主席进行致辞并主持会议，彼得·麦卡伦癌症中心的Benjamin Solomon教授带来2023WCLC大会上ALK阳性NSCLC研究进展及治疗策略的主题演讲，首都医科大学附属北京胸科医院 刘喆教授，福建医科大学附属协和医院 陈丽敏教授分享ALK阳性晚期NSCLC临床进展和2023ASCO肺癌免疫治疗相关内容。特邀福建省肿瘤医院 黄章洲教授、四川大学华西医院 王可教授、南京大学附属医院鼓楼医院 王立峰教授和上海交通大学附属胸科医院 张波教授共同参与讨论。中外学者共聚一堂，全方位、多角度呈现了一场涵盖临床研究开展、免疫治疗等极具实用指导意义的学术饕餮盛宴，推动了NSCLC罕见靶点ALK治疗新理念、研究新进展的深度传播。在此，【肿瘤资讯】特对会议关键内容予以整理，与您一起回顾会场之精华，共享学术之盛宴。
大会开幕
会议伊始，上海交通大学附属胸科医院 韩宝惠教授和山东省肿瘤医院 王哲海教授共同开场并进行了欢迎致辞。韩宝惠教授对与会嘉宾表示了热烈的欢迎，非常高兴在2023WCLC会后第一时间和各位专家同仁相聚云端。从一代到三代，ALK抑制剂的研发推动了临床的深入，为患者提供了更加精准的治疗并实现了生存获益。本次会议将进一步探讨和分析会上的精彩内容，并促进中外肺癌领域专家关于ALK这一罕见靶点的学术交流和临床诊疗经验的探讨。随后，王哲海教授介绍道，刚刚圆满结束的2023WCLC会议发布了国际上多项重要研究发现和临床试验结果。本次会议将围绕ALK阳性NSCLC靶向治疗与免疫治疗最新研究数据，纵览ALK阳性NSCLC治疗发展，探讨ALK阳性NSCLC精准治疗价值，打开ALK阳性NSCLC治疗新格局，践行共同学习，共同进步的宗旨。
上阙：高瞻远瞩，与时偕行---商谈ALK阳性NSCLC慢病化前景
主持：上海交通大学附属胸科医院 韩宝惠教授
彼得·麦卡伦癌症中心Benjamin Solomon教授报告：POST-WCLC,Research progress and treatment strategy of ALK positive NSCLC
既往III期CROWN 研究显示，洛拉替尼可改善初治晚期 ALK重排阳性NSCLC患者的无进展生存期（PFS）。中位随访18.3个月时，洛拉替尼组和克唑替尼组的中位PFS分别为未达到和9.3个月（HR=0.28，P＜0.001）。本次WCLC大会上报告的洛拉替尼中国研究最新成果，是一项多中心、临床II期研究，纳入经其它ALK-TKI治疗且出现病情进展的不可切除局部晚期或转移性NSCLC患者，研究分为两个队列，队列1为仅使用克唑替尼后病情进展患者（n=67），队列2为在使用其它ALK-TKI后病情进展（既往是否接受克唑替尼治疗均可）的患者（n=42）。该研究的更新数据表明，队列1和队列2的ORR分别为79.1%和47.6%，中位缓解持续时间（DoR）分别为31.7个月和10.4个月，提示洛拉替尼治疗可有效诱导持久的肿瘤缓解。由独立中心评审委员会（ICR）及研究者（INV）评估时，队列1患者中位PFS均为26.3个月，队列2则分别为5.6（ICR）和6.9个月（INV）；在总生存期（OS）方面，中位随访时间达到36.4个月时，队列1患者的中位OS仍未及，患者36个月生存率高达74%，队列2患者中位OS也达到21.9个月，充分反映了洛拉替尼治疗的长生存获益。
有ALK融合突变的人群更容易发生脑转移，影响生存预后。与其他ALK-TKIs不同，洛拉替尼独特的环状结构可高效穿越血脑屏障，为患者提供了优越的颅内疗效，这一关键特征有助于控制颅内疾病进展的发生。除了控制颅内进展外，洛拉替尼在预防脑转移方面也显示出显著的疗效。本次WCLC大会报告的洛拉替尼治疗队列1和队列2患者的颅内客观缓解率（IC-ORR）分别为83.8%和50%，且颅内病灶中位DoR均未达到。队列1和队列2的全部意向治疗人群（ITT）中，分别仅有21%和29%的患者出现颅内病灶进展，洛拉替尼持久控制颅内病灶进展的效果，为ALK阳性患者带来了“未病先防”的治疗药物。
本次2023WCLC上公布的一项采用匹配调整间接比较（MAIC）统计方法的荟萃分析以第一代ALK-TKI克唑替尼为基准，对比了洛拉替尼和阿来替尼/布格替尼在全球关键性临床研究（CROWN、ALEX、ALESIA和ALTA-1A）中的疗效，结果表明洛拉替尼延长患者PFS的疗效，显著优于阿来替尼（HR=0.54，95% Cl: 0.33-0.88）与布格替尼（HR=0.51, 95% CI: 0.31-0.82）。会议上的另一项网络荟萃分析（NMA）汇总分析亦表明，洛拉替尼在一线治疗中延长患者PFS的表现，明显超越阿来替尼（HR: 0.61, 95% CI: 0.39-0.97）和布格替尼（HR=0.57, 95% CI: 0.35,0.93）两种第二代ALK-TKI。且无论是否存在基线脑转移，上述结论仍然成立，提示洛拉替尼对于无论是否存在基线脑转移的患者都具有疗效优势，且有强劲的颅内病灶预防和治疗能力。安全性方面，该综合评估分析显示，洛拉替尼治疗相关不良事件（AEs）导致的停药发生率，低于阿来替尼和布格替尼，不良反应安全可控。
本次WCLC大会更新的MAIC比较和荟萃分析研究结果，为洛拉替尼较第二代ALK-TKI的疗效优势再添新循证医学依据，结合其整体可控的安全性和耐受性，充分展现了洛拉替尼在一线治疗中的优选地位。
首都医科大学附属北京胸科医院 刘喆教授报告：更新迭代，走向治愈---ALK阳性晚期NSCLC患者的慢病化之路
随着2022年布格替尼、恩沙替尼和洛拉替尼相继获中国药品监督管理局（NMPA） 批准用于一线治疗并进入医保，ALK-TKI 正式开启了三代同堂的治疗格局。
但ALK-TKI不可避免产生的耐药是当前治疗ALK阳性NSCLC亟待解决的课题。ALK-TKI的耐药机制包括靶内耐药和脱靶耐药。一代 ALK-TKI克唑替尼的耐药机制以靶内耐药为主，二/三代ALK-TKI则更多表现为脱靶耐药，旁路激活及ALK突变发生率较高，建议再次进行基因检测以选择序贯治疗方案。但由于序贯治疗会促使ALK耐药突变逐步累积，最终导致出现潜在的难治性复合突变，因此更有效的治疗策略应是通过尽早应用泛抑制药物来预防早期出现的单一ALK突变。多项研究已表明应用强效泛三代ALK-TKI---洛拉替尼作为一线治疗，可确保达到最大程度的肿瘤细胞减少和缓解深度，减少应用疗效较弱的(二代)ALK-TKI时可能出现的肿瘤异质性。
在2023年WCLC中，洛拉替尼作为ALK阳性NSCLC一线治疗中优选方案的临床证据进一步丰富。临床实践中，耐药监测有助于制定ALK抑制剂获得性耐药后精准治疗方案。如患者一线应用第1代或第2代ALK-TKIs耐药后，如检测到G1202R突变可选择洛拉替尼。对于耐药机制为旁路激活的患者，可考虑通过联合旁路途径抑制剂治疗。除此之外，联合抗血管生成药物、化疗或免疫治疗的相关研究也在探索中，目前疗效尚未明确。ALK耐药机制的探索将为新一代ALK-TKI的研发以及后线治疗策略提供理论依据。当前针对ALK-TKI耐药问题之路仍在曲折与摸索中不断前行。未来，相信在领域内同道和行业伙伴的不断精进下，ALK阳性这类罕见NSCLC患者群体定能逐步实现慢病化、长程化的治疗。
下阕：踔厉奋发，增益共进---盘点NSCLC免疫治疗新选择
主持：山东省肿瘤医院 王哲海教授
福建医科大学附属协和医院 陈丽敏教授报告：2023ASCO肺癌免疫治疗新进展
2023ASCO非小细胞肺癌领域的研究进展主要集中在靶向治疗和免疫治疗两个方面。在免疫治疗方面，2023ASCO上多项围手术期免疫治疗、晚期NSCLC特殊人群免疫治疗以及ADC和双抗等新一代免疫创新药物方面更新了研究结果。围手术期治疗方面，Neotorch研究是一项旨在评估特瑞普利单抗联合化疗围手术期治疗可切除II-III期NSCLC疗效的随机对照III期临床研究。结果显示，试验组改善患者无事件生存期（EFS；未达到 vs 15.1个月，HR=0.40）和主要病理缓解率（MPR；48.5% vs 24.8%）。在安全性方面，两组TRAEs发生率相似，未发现新的安全性信号。抑制剂NEOpredict-Lung研究是一项评估纳武利尤单抗联合或不联合LAG-3单抗relatlimab术前新辅助治疗可切除IB-IIIA期NSCLC患者可行性的II期临床研究。结果提示，术前联合应用PD-1抑制剂和LAG-3抑制剂是安全的，但疗效与单独PD-1抑制剂新辅助免疫治疗相当，未来还需要更多的数据加以验证。
晚期NSCLC人群免疫治疗方面，TROPION-Lung02是首个探索ADC联合免疫治疗晚期NSCLC的研究。ADC及双抗类药物在进一步拓展免疫治疗获益人群以及克服PD-(L)1抑制剂原发耐药或继发耐药方面展现出强大潜力，势必成为新一代免疫治疗的重要研究方向。
中外巅峰对话，精华荟萃
专家观点
彼得·麦卡伦癌症中心Benjamin Solomon教授、上海交通大学附属胸科医院 韩宝惠教授、山东省肿瘤医院 王哲海教授、福建省肿瘤医院 黄章洲教授、四川大学华西医院 王可教授、南京大学附属医院鼓楼医院 王立峰教授和上海交通大学附属胸科医院 张波教授共同出席了会议讨论。
Q1. ALK阳性NSCLC发病率约为5%，随着ALK-TKIs的陆续上市，其治疗模式也在不断变化。目前ALK阳性NSCLC的一线治疗目标和策略是什么？
黄章洲教授：精准医学的不断发展和ALK-TKI的更新迭代，为患者带来更长的生存和更好的生活质量。正因为其疗效卓越，使得ALK阳性NSCLC治疗进入慢病化管理的时代成为可能。第三代ALK-TKI洛拉替尼兼具出色疗效与安全性，显著延长ALK阳性NSCLC患者生存时间，改善患者生活质量。因此一线使用更为强效的洛拉替尼，则可能抑制或延迟靶内耐药的出现，使疾病缓解持续时间、PFS时间延长。为ALK阳性NSCLC患者带来更好的生存。
Q2.2023WCLC上发布了几项关于ALK-TKIs的突破性研究。这些研究采用荟萃分析和匹配调整间接比较等多种统计学方法，比较了不同ALK-TKIs的疗效，结论是洛拉替尼更优。您认为这些研究将对ALK阳性NSCLC靶向治疗的临床决策的制定产生什么影响？
王可教授：针对ALK，国内已陆续上市7款靶向药物，为临床应用带来多种选择，如何合理制定ALK-TKI的序贯用药方案已成为NSCLC领域医生关注的话题。三代洛拉替尼成为首个3年mPFS率超过60%的ALK-TKI，在数值上也高于以往阿来替尼、恩沙替尼和布格替尼。此外，洛拉替尼还可对颅内转移灶起到治疗和预防的双重作用。同时，洛拉替尼常见的不良反应包括高脂血症、水肿、体重增加等，但对治疗影响小，不良反应可管理。总之，洛拉替尼兼具疗效和经济性，其作为ALK阳性NSCLC优选治疗，可为患者带来更加临床获益。
Q3.依据临床实践，您能否分享一些洛拉替尼在一线治疗中的应用案例、疗效和患者管理经验？
王立峰教授：在洛拉替尼对比克唑替尼一线治疗的III期研究——CROWN研究中，超3年随访(36.7个月)时洛拉替尼与克唑替尼的BICR mPFS分别为NR和9.3个月，HR达到了0.27的历史最低值，创造了迄今为止ALK-TKI最佳的mPFS获益数据。在临床试验和临床实践中，洛拉替尼不仅展现出了更长的PFS，也展示出较二代TKIs更强的血脑屏障穿透能力。此外，对于已经接受一代或二代ALK-TKI治疗的NSCLC继发耐药患者，洛拉替尼也可以带来持续的临床获益。但序贯治疗使用洛拉替尼，其耐药模式也是目前临床需要进一步探索解决的问题。
Q4.随着靶向治疗在肺癌领域的快速发展，ALK阳性晚期NSCLC患者生存获益已突破了8年，但目前针对ALK-TKI在早期NSCLC患者中的应用研究十分有限。纵观EGFR和ALK两条通路，均是从“二线→一线→围术期”的研究探索，目前ADAURA研究基本以证明EGFR+患者可以从靶向辅助中带来DFS的获益。我们如何借助EGFR研究已取得的经验，以进一步提高ALK-TKI在NSCLC中的获益？
张波教授/Benjamin Solomon教授：EGFR突变阳性或ALK融合阳性的NSCLC具有肿瘤异质性。目前，关于ALK-TKI在早期ALK阳性NSCLC的辅助和新辅助治疗中的潜在应用仍存在疑问。我们还需要不断探索，期待未来更多靶向药物作为早期可切除NSCLC患者的新辅助治疗的研究公布。在精准治疗时代，对于ALK-TKI的不同耐药机制进行针对性治疗才能为患者带来更加精准化、个体化的治疗策略。耐药临床样本的再活检和基因分型是阐明耐药机制和治疗序贯治疗的关键。因此，临床实践中对液体活检中ctDNA的分析可为明确耐药性的发展提供补充工具。
会议总结
韩宝惠教授强调安全性、有效性、经济性，这三个维度是药品评价的核心维度，也是临床使用的最重要的参考依据。洛拉替尼作为第三代ALK-TKI，相较于一、二代在分子结构上实现了大幅度的优化，能够带来高效低毒的多维获益。从CROWN研究结果来看，洛拉替尼用于ALK阳性NSCLC展现出卓越的疗效，一线治疗能够更有效地延缓肿瘤进展并扩种颅内疾病进展。从药物经济学角度而言，随着洛拉替尼成功进入我国国家医保药品目录，药物可及性显著提升。为更多ALK阳性NSCLC患者带来治疗机会，实现了更深度的全方位获益。本次中外对话收益颇丰，期待未来开展更多交流和合作，共同促进NSCLC靶向治疗的蓬勃发展。
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