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首款胃癌一线治疗PD-L1单抗获批，舒格利单抗开启胃癌精准免疫新格局！

03月21日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2024年3月15日，辉瑞公司宣布其创新性免疫治疗药物PD-L1单抗舒格利单抗（择捷美^®）获国家药品监督管理局（NMPA）批准，联合含氟尿嘧啶类和铂类药物化疗用于表达PD-L1（综合阳性评分[CPS]≥5）的不可手术切除的局部晚期或转移性胃及胃食管结合部腺癌（G/GEJ）的一线治疗。舒格利单抗新适应症的获批是基于北京大学肿瘤医院沈琳教授团队开展的III期GEMSTONE-303研究结果^[1]。自此，舒格利单抗成为首个获批胃/胃食管结合部腺癌一线治疗适应症的PD-L1单抗，重塑胃癌免疫治疗新格局，为更多中国胃癌患者带来了疗效与安全性俱佳的治疗新选择！

舒格利单抗引领精准，胃癌免疫治疗开启新篇

胃癌是全球常见恶性肿瘤之一，也是东亚地区的特色癌症。据2020全球癌症统计报告数据显示，近半数胃癌新发病例和死亡病例在中国，发病率和死亡率均高居前列^[2]，长期以来化疗是晚期胃癌治疗的主要手段，但疗效有限。近年来，免疫治疗新进展以及各种生物标志物导向的胃癌治疗打破了既往瓶颈，为晚期胃癌治疗带来了新选择。

虽然晚期胃癌一线免疫治疗逐渐成熟，但仅有部分患者获益，如何基于有效的生物标志物精准筛选免疫优势人群，是备受临床关注和探索的热点。2023年ESMO年会上，张小田教授口头报告了GEMSTONE-303研究结果^[1]，该III期研究在晚期胃癌中精准筛选PD-L1 CPS≥5人群进行探索，引发领域关注。此次适应症获批正是基于舒格利单抗在该研究中的亮眼表现。

亮点频频：舒格利单抗达双主要终点，强效缩瘤，CPS≥10人群更多获益

GEMSTONE-303研究将CPS≥5和CPS≥10作为单独队列探索，贴合免疫精准获益人群。研究纳入了既往未经治疗、HER2 阳性状态未知、CPS≥5的不可切除晚期或转移性胃或胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）患者，按 1:1 随机分配至舒格利单抗+CAPOX组（N=241）和安慰剂+CAPOX组（N=238）。研究基于 ECOG PS（0 或 1）和 PD-L1 表达水平（CPS 5~9或≥10）进行分层。研究主要终点是无进展生存（PFS）和总生存（OS）。次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）及12个月和24个月的OS率。

GEMSTONE-303研究是首项探索PD-L1单抗用于晚期胃癌一线治疗并获得阳性结果的III期临床研究，研究达到了PFS 和OS双主要终点。研究结果显示，舒格利单抗+CAPOX组与安慰剂+CAPOX组相比，PFS和OS均有显著改善：两组的中位PFS分别为7.62个月vs 6.08个月（HR=0.66，P<0.0001），在CPS≥10的人群中，PFS 获益更为明显（7.79个月vs 5.52个月, HR=0.58，P=0.0001）。

在OS方面，舒格利单抗+CAPOX组与安慰剂+CAPOX组分别为15.64个月vs12.65个月（HR=0.75, P=0.0060），在CPS≥10人群中的获益更多，中位OS延长5.36个月，降低死亡风险 36%（17.81个月vs 12.45个月, HR=0.64, P=0.0022）。舒格利单抗+CAPOX组12个月和24个月OS率分别为61.25%和29.9%，在CPS≥10的人群中更是达到了63.83%和33.18%。

此外，舒格利单抗联合化疗显示出了强效缩瘤效果和持久的缓解时间。舒格利单抗+CAPOX组治疗CPS≥5的患者ORR达68.6%，且在CPS≥10患者中舒格利单抗+CAPOX组ORR获益更多，高达71.4%，较安慰剂+CAPOX组提升近23%，非常令人振奋。舒格利单抗+CAPOX组也具有更高的DoR（6.87个月vs 4.63个月）。这提示舒格利单抗联合化疗方案具有良好的转化治疗潜力，有望为潜在可手术患者提供有效的降期缩瘤方案和较长的手术窗口期，进而为患者带来更多生存获益。

在安全性方面，舒格利单抗方案总体安全性良好，不良反应可控，研究中没有发现新的安全信号。

独特作用机制，打造疗效与安全性兼备一线治疗全新选择

独特的双重抗肿瘤机制，为舒格利单抗良好的疗效和安全性奠定了坚实契机。其作为一种全人源、全长的IgG4抗PD-L1单克隆抗体，通过抗体Fab段结合肿瘤细胞表面PD-L1，阻断PD-1/PD-L1信号通路，抑制T细胞抑制信号，增强T细胞抗肿瘤作用^[3-4]。此外，舒格利单抗通过抗体Fc段结合巨噬细胞表面FcγR，激活抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP作用），诱导巨噬细胞进一步杀伤肿瘤，ADCP作用一旦实现，可使免疫系统发挥更大的作用^[5]。

除ADCP作用外，舒格利单抗还避开了抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用（ADCC）。而且其作为人源化抗体，舒格利单抗的抗原性相对较小，产生抗抗体（抗抗体效应一定程度上也是造成PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂单克隆抗体失效的原因之一）的几率明显减少，也是其独特的创新机制之一。正是基于以上创新机制，舒格利单抗在多个瘤种的临床应用和探索中展现出优异的临床疗效和安全性，GEMSTONE-303研究的成功也为其再添力证！

总体而言，舒格利单抗作为首个基于PD-L1 CPS≥5生物标志物获批的晚期胃癌一线治疗方案，为更多胃癌患者带来了高效可及的精准免疫治疗新策略，开启了晚期胃癌治疗PD-L1单抗一线治疗新局面。据悉，这是舒格利单抗继IV期和III期非小细胞肺癌（NSCLC）、复发或难治性结外NK/T细胞淋巴瘤（R/R ENKTL）和不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌之后，获批的第五项适应症。在此，也期待未来舒格利单抗更多研究数据的公布，为更多消化道肿瘤患者提供创新免疫治疗新选择，助力患者实现长期生存获益。

参考文献

[1] Xiaotian Zhang et al. GEMSTONE-303: Prespecified Progression-free Survival
(PFS) and Overall Survival (OS) Final Analyses of a Phase 3 Study of Sugemalimab Plus Chemotherapy vs Placebo Plus Chemotherapy in Treatment-naïve Advanced Gastric or Gastroesophageal Junction (G/GEJ) Adenocarcinoma.

[2] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. doi:10.3322/caac.21660.

[3] Zhang J, Li Z, Tang L, et al. Abstract 3260: The preclinical characterization of CS1001, an anti-PD-L1 IgG4 monoclonal antibody and its activity beyond T cell regulation[J]. Cancer Research, 2020, 80(16 Supplement): 3260.

[4] Abdin SM, et al. Tackling Cancer Resistance by Immunotherapy: Updated Clinical Impact and Safety of PD-1/PD-L1 Inhibitors[J]. Cancers (Basel). 2018;10(2):32.

[5] Gül N , et al. Antibody-Dependent Phagocytosis of Tumor Cells by Macrophages: A Potent Effector Mechanism of Monoclonal Antibody Therapy of Cancer[J]. Cancer Res. 2015;75(23): 5008-13.

责任编辑：Jelly
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