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动态追踪，直击HER2阳性胃癌靶向治疗进展

03月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

人类表皮生长因子受体2（HER2）的异常变化与多种肿瘤的发展密切相关。目前，HER2靶向治疗已成为许多癌症的关键治疗方法。随着分子生物学的进展和对HER2介导通路的深入研究，药物设计和联合用药方案得到了进一步的发展。越来越多的HER2靶向药物已获得FDA批准，包括特异性单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADCs）和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）等。胃癌是一种常见的恶性肿瘤，在全球发病率中排名第五。晚期/转移性胃癌的预后仍然非常差，5年生存率仅为5%~10%。本文对HER2阳性胃癌靶向治疗的相关临床研究进展进行了系统梳理。

抗体

基于ToGA 3期临床研究结果，FDA于2010年1月批准曲妥珠单抗用于治疗HER2过表达的胃/胃食管结合部（G/GEJ）腺癌。在KEYNOTE-811 3期临床研究中，帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗显著缩小了HER2阳性G/GEJ腺癌患者的肿瘤，并提高了客观缓解率（ORR 74.4%）^[2]。一项2期研究结果表明，在围手术期使用曲妥珠单抗/曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗将病理缓解率从25%提高到45%。

一项2期研究结果显示，margetuximab（马吉妥昔单抗）联合帕博利珠单抗二线治疗HER2阳性G/GEJ腺癌，显著改善了患者的生存（ORR 28.2%，DCR 63.4%，mPFS 4.3个月，mOS 13.9个月）^[3]。FDA已批准margetuximab（马吉妥昔单抗）用于治疗G/GEJ腺癌。

一项1b/2期研究结果显示，曲妥珠单抗联合VEGF-2靶向药物雷莫西尤单抗改善了曲妥珠单抗治疗后进展的胃癌患者的预后（mPFS 7.2个月，ORR 33%，DCR 95.6%）^[4]。

Zanidatamab（ZW25）和KN026被认为是靶向HER2胃癌的有前景的双特异性抗体。2019年，FDA授予Zanidatamab快速通道资格，因为它与标准化疗联合一线治疗晚期胃食管癌（GEA）时具有抗肿瘤活性（ORR 54%，DCR 79%）^[5]。在之前的1期临床试验中，KN026治疗HER2过表达的G/GEJ腺癌患者，ORR为55.6%，不良反应可控。目前正在进行的关于ZW25和KN026治疗晚期/转移性胃癌的临床研究结果备受期待。

抗体药物偶联物（ADCs）

FDA已批准Trastuzumab deruxtecan（DS-8201，T-DXd）用于已接受过曲妥珠单抗治疗的HER2阳性局部晚期/转移性G/GEJ腺癌患者。2期临床研究DESTINY-Gastric02中，T-DXd单药二线治疗HER2阳性晚期胃癌患者显示出显著疗效（ORR 41.8%，OS>1年）。此外，T-DXd已在既往接受过治疗的HER2低表达（IHC 2+/ISH-，IHC 1+）G/GEJ腺癌患者中显示出临床活性，无任何新的不良反应报告。

一项2期研究结果表明，在接受过≥2次全身化疗的HER2 IHC 2+/3+的局部晚期/转移性胃癌患者中，RC48取得积极结果（ORR 25%，DCR 42%，mOS 7.6个月）^[6]。

在一项1期临床研究ACE-Gastric-01中，新型ADC药物ARX788在治疗HER2阳性晚期G/GEJ腺癌患者中表现出良好的耐受性和抗肿瘤活性。

酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）

尽管TKIs治疗乳腺癌有效，但其在治疗胃癌方面的有效性仍然有限。在TyTAN和TRIO-013/LOGiC 3期研究中观察到拉帕替尼联合化疗并未改善HER2阳性GEJ腺癌患者的OS率^[7-8]，这可能归因于患者人口统计学因素，包括年龄和地区等。

虽然阿法替尼和图卡替尼在HER2阳性胃食管癌（GEA）患者中显示出一定的抗肿瘤活性^[9-10]，但仍需要进一步研究以明确其具体疗效。

参考文献

[1] Zhu K, et al. HER2-targeted therapies in cancer: a systematic review. Biomark Res. 2024 Feb 2;12(1):16.
[2] Janjigian YY, et al. Combined PD-1 and HER2 blockade for HER2-positive gastric cancer. Nature. 2021;600(7890):727–30.
[3] Catenacci DVT, et al. Margetuximab plus pembrolizumab in patients with previously treated, HER2-positive gastro-oesophageal adenocarcinoma (CP-MGAH22-05): a single-arm, phase 1b–2 trial. Lancet Oncol. 2020;21(8):1066–76.
[4] Rha S, et al. Multicenter phase Ib/II study of second-line trastuzumab, ramucirumab, and paclitaxel in patients with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer: Updated HER-RAM study with biomarker analysis. J Clin Oncol. 2022;40:330.
[5] Meric-Bernstam F, et al. Zanidatamab (ZW25) in HER2-expressing gastroesophageal adenocarcinoma (GEA): Results from a phase I study. J Clin Oncol. 2021;39(3_suppl):164.
[6] Peng Z, et al. Efficacy and safety of a novel anti-HER2 therapeutic antibody RC48 in patients with HER2-overexpressing, locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: a single-arm phase II study. Cancer Commun (Lond) 2021;41(11):1173–1182.
[7] Satoh T, et al. Lapatinib plus paclitaxel versus paclitaxel alone in the second-line treatment of HER2-amplified advanced gastric cancer in Asian populations: TyTAN--a randomized, phase III study. J Clin Oncol. 2014;32(19):2039-49.
[8] Hecht JR, et al. Lapatinib in Combination With Capecitabine Plus Oxaliplatin in Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Advanced or Metastatic Gastric, Esophageal, or Gastroesophageal Adenocarcinoma: TRIO-013/LOGiC–A Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol. 2016;34(5):443–51.
[9] Janjigian YY, et al. A phase II study of afatinib in patients (pts) with metastatic human epidermal growth factor receptor (HER2)-positive trastuzumab refractory esophagogastric (EG) cancer. J Clin Oncol. 2015;33(3_suppl):59.
[10] Catenacci DVT, et al. MOUNTAINEER-02: Phase 2/3 study of tucatinib, trastuzumab, ramucirumab, and paclitaxel in previously treated HER2+ gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma—Trial in progress. J Clin Oncol. 2022;40(4_suppl):TPS371-TPS.

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Marie

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