既往十年见证了晚期肝细胞癌（HCC）的系统治疗进展。精准治疗代表着肿瘤治疗格局的改变，使用特定分子特征制定个体化治疗模式，旨在实现治疗疗效最大化。然而精准治疗在HCC中依旧处于起步阶段。近期，中国学者在国际知名肿瘤期刊Cancer Cell（IF 50.3）上发表的综述，对HCC精准治疗的生物标志物、分子分类、肿瘤微环境异质性等方面的前沿进展进行了梳理。
既往酪氨酸激酶抑制剂（TKI）一直是HCC的唯一治疗选择。随着IMbrave150等研究成果的公布，免疫检查点抑制剂（ICI）开启了晚期HCC一线治疗新纪元。
然而大多数患者依旧会发生耐药，筛选能够从特定治疗中获益的患者才能最大化获益、减小毒性和节约医疗资源。但是目前还没有应用于临床的生物标志物。此外，明确肿瘤微环境（TME）和免疫治疗结局的关系也十分重要。
获批疗法的生物标志物
分子靶向治疗
索拉非尼具有靶向抑制肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成的作用，因此MAPK通路的替代指标p-ERK是索拉非尼敏感性的潜在生物标志物。DKK1可抑制WNT信号通路，有研究发现DKK1表达和索拉非尼敏感性具有强相关性。
血浆生物标志物如VEGF、ANG2、FGF19、FGF21等和仑伐替尼反应具有相关性。还有研究发现了白蛋白-胆红素评分和瑞戈非尼、基线AFP和卡博替尼等的相关性。AFP可预测卡博替尼、雷莫西尤单抗、阿替利珠单抗+贝伐珠单抗等疗法的疗效，显示其作为治疗相关生物标志物的潜力。
免疫检查点阻滞疗法
PD-L1表达和免疫治疗反应的相关性还不清楚。免疫细胞特异性生物标志物可作为潜在免疫生物标志物，如更高的CD8评分、CXCL13+TH和PD-1hiCD8+效应T细胞等和免疫反应相关，而PD-1hiCD8+终末耗竭T细胞主要见于无反应患者。肿瘤突变负荷（TMB）和HCC免疫反应不相关。CTNNB1突变患者常对免疫治疗耐药。
外周血标志物或可预测疗效。更低的治疗前中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）和更高的反应率相关。更高的基线CD14+和CD16+单核细胞水平和缺乏反应相关。此外，循环CXCR3+CD8+效应记忆T细胞和CD11c+HLADRhi抗原呈递细胞等可能也具有一定作用。
此外，部分免疫治疗相关不良事件（irAE）的发生也和ICI疗效相关。肠道微生物也可作为疗效预测性标志物和有潜力的治疗靶点。
病因对于治疗结局的影响
目前的证据显示不同病因导致的HCC具有显著不同的临床病理学和治疗差异。索拉非尼在丙型肝炎相关HCC中更有效。病毒相关HCC患者接受仑伐替尼具有更差的生存结局，而在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患者中疗效更佳，治疗乙型肝炎相关患者结局优于丙型肝炎患者。
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关鼠肿瘤模型中，ICI常无效。临床数据显示ICI在非病毒性HCC患者中结局较差。这些病因导致的临床和生物学异质性可能和生物标志物变异相关。
具有治疗启示的分子分类
综合分类揭示亚类特异性药物反应
HCC具有多种分类系统。目前各种分类系统为发展亚类特异性治疗策略提供了理论基础（图1A）。其中，Hoshida提出的分类系统（S1-S3）是研究最为广泛的分类。S1亚类具有TGF-β和WNT通路活化，对SRC/ABL抑制剂敏感。S2亚类FGFR3/4表达增加和MYC/AKT活化，对FGFR抑制剂和BET溴区结构域抑制剂敏感。此外，基于众多亚型的药物开发也在进行中。
蛋白组学分类发现潜在治疗靶点
蛋白组学研究发现代谢和免疫因素在分类中具有重要作用。目前各研究的蛋白组学分类具有高度一致性，显示其反映HCC生物异质性具有更高准确性（图1B）。
图1 分子分类（A）多组学分类（B）蛋白组学为基础的分类
HCC微环境对免疫反应的影响
基于TME进行的分类，将炎症组包括免疫亚类（22%）和免疫样亚类（15%），非炎症组分为豁免亚类（20%）和中间亚类（43%）（图2A）。而单细胞测序分类可反映细胞组成和功能（图2B）。TME细胞的空间分布可显著影响肿瘤免疫动态，不同表型具有不同的CD8+T细胞空间分布（图2C），这对于破译TME复杂性和追踪免疫耐药十分重要。
图2 微环境分类（A）大体水平；（B）单细胞水平；（C）空间分布水平
临床前与临床之间的桥梁
液体活检是一种前沿微创技术，可提供肿瘤分子特征“快照”。影像学为基础的人工智能分析同样对于HCC分型具有巨大潜力。
单细胞测序和空间组学在发现生物标志物、进行患者分层、早期诊断和监测微小残留病等方面具有希望。
总之，需要积极发展新型技术进展来桥接临床前研究和临床应用。
肝癌精准治疗未来发展方向
治疗策略方面，蛋白裂解靶向嵌合体（PROTACs）、抗体偶联药物（ADCs）和mRNA疫苗是具有吸引力/前景的发展方向（图3A，表1）。
生物标志物驱动临床试验可将异质性患者分层，进而优化资源（图3B）。越来越多此类试验正在进行，如REACH-2研究了评估雷莫西尤单抗在AFP≥400ng/mL HCC患者中的疗效。有必要在未来研究中将不同病因学患者分类进行治疗探索。
功能分析指导的个体化治疗是提高有效治疗的新型方法（图3C）。通过使用患者来源肿瘤模型可进行药物筛选，指导后续治疗选择。
图3 精准治疗的未来方向
表1 HCC新型治疗技术
总结
生物标志物的发现可促进HCC个体化治疗发展。分子分型指导治疗决策是另一个有效方法，但是临床前研究和临床研究还存在差距。未来发展方向中，功能分析指导治疗最令人振奋，有助于将临床获益最大化。总之，治疗应强调个体化，促进HCC患者生存不断延长。
Yang X, et al. Precision treatment in advanced hepatocellular carcinoma. Cancer Cell. 2024;42(2):180-197.
排版编辑：肿瘤资讯-Marie
苏公网安备 32059002004080号
