食管癌是全球范围内发病率与死亡率高居前列的恶性肿瘤，也是我国的“特色”瘤种，其治疗一直是临床备受关注的热点与难点。近年来，免疫检查点抑制剂在食管癌领域大放异彩，而舒格利单抗作为食管鳞癌领域唯一获批适应症的PD-L1单抗更是表现出众。在GEMSTONE-304 研究中，舒格利单抗的数据惊艳，并因此在2023年12月获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准用于食管鳞癌一线治疗，为我国广大食管癌患者带来了疗效更高、安全性更好的治疗新选择。【肿瘤资讯】特别邀请到西安交通大学第二附属医院的刘士源教授，就我国食管癌治疗现状以及舒格利单抗食管鳞癌一线适应症获批的临床价值进行深度分享。
西安交通大学第二附属医院胸外科
副主任医师，医学博士，副教授，研究生导师
中国抗癌协会肿瘤标志物专业委员会肿瘤伴随诊断与治疗学组常委
中国肿瘤研学联盟顾问
陕西省营养学会肿瘤营养分会副主任委员
陕西省医师协会胸外科分会委员
陕西省抗癌协会食管癌专业委员会委员、肿瘤微创治疗专业委员会委员
西安医学会胸外科学分会常委兼秘书、胸壁外科专业委员会常委
主持国家自然科学基金、中央高校科研业务费项目、陕西省重点研发计划等多项基金
担任《中华胸部外科电子杂志》编委，Journal of Cancer Research and Clinical Oncology、World Journal of Surgical Oncology等多个SCI期刊编委或审稿人。
主要研究方向为肺癌、食管癌的基础与临床，胸部肿瘤微创手术治疗。擅长胸外科常见病如肺结节、肺癌、食管肿瘤、纵隔肿瘤的胸腔镜微创手术治疗，尤其是胸腔镜下肺叶、肺段切除术，胸腹腔镜下全食管切除术，单微孔胸腔镜下交感神经链烙断术治疗原发性手汗症等。
食管癌治疗仍然充满挑战，临床亟待有效治疗策略
刘士源教授：食管癌是全球范围内最为常见的恶性肿瘤之一，食管癌患者的治疗也是我们面临的世界性难题。在世界范围内，食管癌的发病率与死亡率居高不下，2020年数据显示，食管癌已经成为全球发病率排名第八、死亡率排名第六的恶性肿瘤，每年约有60.4万例新发病例以及54.4万例死亡病例，而我国的相关数据更是令人触目惊心——2020年，我国新发食管癌人数为32.4万例、死亡人数为30.1万例，分别居我国恶性肿瘤发病率和死亡率的第六位与第四位，且无论是发病率还是死亡率均占全球的50%以上[1]。因此，不论是基于我国还是全球角度，食管癌均呈现高发病率与高死亡率的态势，这也对临床医生及药物研发机构提出了严峻挑战。
食管癌最常见的组织学亚型主要有两种，一是鳞状细胞癌（SCC），二是腺癌（AC）。在亚洲国家鳞状细胞癌最为常见，尤其是我国的鳞状细胞癌占比高达90%~95%[2]，仅少部分为腺癌。就诊断而言，食管癌早期症状不明显，难以发现，这导致很多患者在发现或就诊时往往已经处于中晚期[3]。而发现或诊断以及治疗早晚的不同也导致了食管癌患者生存率的巨大差异。
截至目前，食管癌的治疗模式仍是以外科为主的综合治疗。近年来，在食管癌的新辅助治疗、手术治疗及辅助治疗等领域均取得明显进步，治疗效果也有了明显提升，但食管癌的整体治疗仍然有很多难点问题尚未解决。尽管早期食管癌（临床cT1aN0M0期）经单纯局部治疗的效果可能较好，但是仍存在隐匿性区域淋巴结转移的风险，所以，内镜下食管黏膜切除术（ESD）只是作为早期食管癌诊疗的必要手段之一，经ESD术后评估为pT1b期的食管癌患者，追加外科治疗的长期疗效依然毋庸置疑，而一旦肿瘤侵及食管黏膜下层，则淋巴结转移风险会大大增大，因此，对于cT1bN0M0期食管癌推荐进行根治性手术治疗[4]。中晚期食管癌的外科治疗目前尚有一定局限性，主要是治疗费用较高、治疗周期较长、手术并发症发生率高等，尤其是吻合口瘘或残胃瘘的发生可能会严重影响患者的生活质量。对于晚期或转移性食管癌患者已丧失手术机会，其治疗主要以全身系统性治疗或姑息治疗为主。因此，通过病因预防或早诊早治，是提高食管癌生存率的关键所在。此外，手术之后的局部复发或远处转移，也是影响患者生存周期的重要因素，这也是我们面临的另一大困境，亟需探寻更为有效的治疗方案。
开辟食管鳞癌治疗新天地，舒格利单抗不负众望折桂PD-L1单抗一线适应症
刘士源教授：对于舒格利单抗在国内获批食管鳞癌一线治疗适应症，非常令人振奋。从刚开始，在肺癌患者中使用舒格利单抗时，我们就一直在关注这款PD-L1单抗适应症的更新。因为在非小细胞肺癌患者中使用舒格利单抗，让我们看到令人欣喜的出色疗效和可控的安全性。我使用舒格利单抗治疗的第一位患者是一例Ⅳ期非小细胞肺癌的68岁女性，就诊时患者基线数据较差，右肺门肿瘤直径约为9cm，同时伴有恶性胸腔积液和肾上腺转移，患者也了解自己的情况，当时情绪非常低落。患者气管镜活检发现病理学类型是鳞状细胞癌，基因检测未发现敏感基因突变，幸运的是当时已经有了上海市肺科医院周彩存教授牵头的GEMSTONE-302研究重磅数据在美国临床肿瘤学年会（ASCO）的更新以及在我国用于晚期非小细胞肺癌患者一线治疗的获批，在与家属沟通后，最后选择了舒格利单抗联合化疗。患者接受一个周期治疗后肿瘤直径即明显缩小，由9cm左右退缩为5cm，胸腔积液也消失了。患者自己备受鼓舞，看到她的CT报告后在病房”欢呼雀跃“，治疗信心倍增，因此治疗依从性也非常好。后续经过第二个周期治疗后，肿瘤缩小至不到3cm；第三个周期治疗后，胸部CT上已经看不到病灶，达到了影像学的完全缓解。更为难能可贵的是，该患者在治疗过程中几乎没有出现任何不良反应，药物安全性非常好。因此，从那时候开始，我们便关注舒格利单抗，也非常期待舒格利单抗研究数据的更新。
2023年，由李进教授牵头开展的GEMSTONE-304 研究重磅亮相，开辟了食管鳞癌免疫治疗的新天地。2023年12月，舒格利单抗联合氟尿嘧啶类和铂类化疗药物用于一线治疗不可切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌的新适应症在我国获批，这是目前首个获批食管鳞癌一线治疗的PD-L1单抗，是食管癌领域具有里程碑意义的重大事件。这将有效改善食管癌患者的生存并可能构建新的治疗格局。因为当前食管癌的研究数据多集中于PD-1单抗，而PD-L1单抗是否能在食管癌中获得同样好的数据尚无定论，而GEMSTONE-304研究为我们展示了令人惊叹的数据。GEMSTONE-304 研究[4]是一项随机、双盲、多中心、安慰剂对照的III期临床研究，旨在评估舒格利单抗联合氟尿嘧啶及顺铂作为不可手术切除的局部晚期、复发或转移性食管鳞癌一线治疗的疗效和安全性。在中位随访15.2个月时，舒格利单抗联合化疗组取得了总生存（OS）的显著改善，中位OS达到15.3个月，而对照组仅为11.5个月（HR=0.70, P=0.0076）。在BICR评估的无进展生存（PFS）中，舒格利单抗联合化疗组可达到6.2个月，而对照组为5.4个月，具有统计学意义（HR=0.67, P=0.0002）。在所有预先设定的亚组中，包括不同PD-L1表达水平中，均可观察到PFS以及OS的双重获益，同时缩瘤效果显著，可谓是食管癌临床治疗中的突破性进展。
缩瘤显著、安全性更高，外科视角下舒格利单抗优势凸显
刘士源教授：对于外科医生而言，我们会更为关注肿瘤的控制情况以及能否带来手术的转化，即希望初始不可切除的食管癌患者经过治疗后能够转化为可手术切除，甚至获得治愈机会。外科医生对肿瘤控制较为看重的另外一个原因在于，当肿瘤迅速增大后会造成食管管腔狭窄，甚至完全闭塞，患者将会出现饮食困难，甚至滴水难进的情况，此时将会严重影响患者的营养状态，进而影响全身脏器的功能。此外，肿瘤增长太快还会导致突然大出血，瘤体破裂或坏死造成瘤体内出血或食管穿孔往往是致命性的。因此，对于肿瘤生长的控制特别值得我们关注。
众所周知，食管癌虽然是一个器官局部的肿瘤，但更是一种全身性疾病，大多数食管癌患者以进食梗阻为首发症状，此外，若有手术治疗的机会，那么切除肿瘤后需要进行消化道的重建，术后反流及饮食习惯的改变，患者营养不良发生率极高，造成生活质量普遍较差，所以对于食管癌治疗的目标，我们不应单纯关注延长生存，还要聚焦于减轻症状、有效控制肿瘤生长、提高患者生活质量。因此我们需要缩瘤效果更为显著的药物，其在达到前述治疗目标的同时，还能为转化治疗提供可能。而舒格利单抗恰恰满足我们的需求——GEMSTONE-304研究中，舒格利单抗组的客观缓解率（ORR）达到60.1%，缓解持续时间（DoR）可达到6个月[4]。这些数据在现有食管癌一线治疗中优势突出，并且有望为局晚期食管癌患者实现转化带来手术机会。
诚然，任何药物均离不开安全性问题，我们在注重疗效的同时，也不能忽视药物安全性。在GEMSTONE-304 研究中，舒格利单抗联合化疗组与化疗组的3级及以上治疗相关治疗期间不良事件（TEAE）发生率分别为51.3%与48.4%，严重不良事件发生率分别为21.5%与13.2%，未出现不可控的安全性事件[5]。这提示舒格利单抗联合化疗治疗局部晚期、复发或转移性食管鳞癌安全性可控，这或与舒格利单抗是全人源、全长的IgG4抗PD-L1单抗相关，其产生免疫原性不良反应的风险相对更低。
未来，我们期待在食管癌围术期治疗中能够看到舒格利单抗相关临床研究数据的惊艳亮相，为不同分期或不同人群食管癌患者带来更多的治疗选择，帮助他们实现更长的生存与更好的生活质量。
[1]Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2021, 71(3): 209-249.
[2]吕宗舜,黄象谦. 食管癌的诊断进展[J]. 世界华人消化杂志,2000,8(9):1017-1019. DOI:10.3969/j.issn.1009-3079.2000.09.014.
[3]陈万青.2004-2005年中国恶性肿瘤发病与死亡的估计[J].中华肿瘤杂志.2009,(9).DOI:10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2009.09.006 .
[4]国家癌症中心, 中国医师协会胸外科医师分会, 中华医学会胸心血管外科学分会, 等. 中国可切除食管癌围手术期诊疗实践指南（2023版） [J] . 中华医学杂志, 2023, 103(33) : 2552-2570.DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20230604-00933.
[5]Li J, Chen Z, Bai Y, et al. O-4 GEMSTONE-304: A phase 3 study of sugemalimab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line treatment of patients with unresectable locally advanced, recurrent or metastatic esophageal squamous cell carcinoma (ESCC). Annals of Oncology. 2023;34:S181-S182. doi:10.1016/j.annonc.2023.04.019.
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