2024年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤（ASCO GI）研讨会已于美国当地时间1月18-20日召开，作为消化道肿瘤重要国际会议之一，每年为临床专家提供最新治疗策略和研究进展。其中，由郑州大学第一附属医院樊青霞、王峰教授牵头的“卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗既往免疫治疗后进展的晚期食管鳞癌(CAP 02再挑战):一项单臂、多中心、II期临床研究”荣登壁报展示。为进一步了解该项研究中卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗既往免疫治疗后进展的ESCC患者的疗效，以及未来以免疫治疗为基础的治疗策略在晚期食管癌领域的探索方向，【肿瘤资讯】特邀研究作者郑州大学第一附属医院王峰教授发表权威见解与观点，以飨读者。
荣登 2024 ASCO GI，“双艾”方案为晚期
食管癌免疫经治患者提供新选择
前瞻性、多中心II 期临床研究CAP 02旨在探索卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼（即“双艾”方案）再挑战治疗免疫检查点抑制剂经治后进展的晚期ESCC患者的疗效与安全，2024 ASCO GI上公布了该项研究队列2的研究结果。CAP 02研究纳入的患者均为既往免疫及免疫联合治疗失败、不可切除的局部晚期、局部复发或转移性ESCC人群，约70%的患者基线时EQ评分为1分，患者体力状况相对较差。入组患者中，PD-L1表达阳性者仅占14%，具有≥2个转移器官的患者占比在7成以上。该研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、疾病控制率（DCR）和持续缓解时间（DOR）。治疗方案为静脉注射卡瑞利珠单抗（200mg，每两周一次），同时口服阿帕替尼（250mg，每日一次），直至疾病进展或者不可耐受。
2024 ASCO GI 大会上，CAP 02研究初步结果表明[1]，免疫经治患者采用“双艾”方案的ORR达36.8%以上，经确认后的ORR达13.2%。患者的DCR为89.5%， DOR为3.0个月；中位PFS为4.6个月，中位OS达到7.5个月。对于PD-L1表达阳性的患者，且一线治疗免疫有响应的患者疗效最好，其中位PFS达5.7个月，中位OS为9.6个月。在毒副反应方面，≥3级的不良事件的发生率34.7%，且没有出现治疗相关性的死亡事件，因此“双艾”方案可作为晚期食管癌二线免疫再挑战的治疗选择。
展现新机，填补我国食管癌领域一线治疗失败后的治疗空白
CAP 02研究的队列1结果已经公布和发表，结果显示[2]，免疫联合抗血管生成药物能够进一步提升晚期食管二线治疗疗效，其中ORR达34.6%，中位PFS为6.8个月，中位OS达15.8个月。这一研究结果发表于国际权威杂志《柳叶刀·肝病胃肠病学》，并被中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南推荐作为二线治疗选择，填补了中国食管癌领域一线化疗失败后的研究空白。
目前，免疫联合化疗已成为晚期食管癌患者的一线治疗标准，在新的应用场景下，一线化疗联合免疫治疗失败患者的后续方案选择成为临床上亟待解决的难题。有鉴于此，2021年9月开始，团队迅速开展队列2研究，针对一线免疫治疗失败的食管癌患者，评估免疫联合抗血管生成药物对免疫经治人群的疗效与安全性，至2023年3月，历时一年多，且在新冠大流行期间坚持进行。本次ASCO GI会议上的数据表明，该项去化疗的靶免结合“双艾”方案对于免疫跨线治疗起到了一定的疗效和安全性。而且，从队列1和队列2的研究数据可见，两个队列中不同入组人群所呈现的疗效不同，从而表明在免疫耐药之后患者的治疗难度进一步加大。未来CAP 02研究队列2将为免疫跨线治疗提供重要数据，这将使研究人员更有信心地开展更多免疫跨线联合治疗模式的探索，以期为晚期食管癌患者带来更多临床获益。
协同增效，卡瑞利珠联合阿帕替尼免疫跨线治疗的探索历程
以化免治疗为基础的联合策略在晚期食管癌领域的未尽之需
众所周知，免疫时代的到来为晚期食管癌的治疗带来巨大的进步和发展，免疫治疗不仅大幅度提升了晚期食管癌的治疗水平，还极大地延长了患者的生存，目前已成为晚期食管癌一线治疗的标准。尽管免疫联合化疗已被纳入国内外食管癌临床诊疗指南当中，但免疫联合化疗方案为晚期食管癌患者带来的生存时间目前仍＜20个月，所以，以化免方案为基础的联合策略仍需不断探索。
既往行化免联合治疗之时，晚期食管癌患者的ORR约为60%，即仍有相当一部分患者不能从免疫联合化疗方案中获益。换言之，在初治的晚期食管癌患者中存在免疫耐药的人群。目前，临床上面对的更多的是化免联合治疗失败的患者，即继发免疫耐药人群。因此，CAP 02研究希望免疫治疗可在食管癌二线治疗中进一步发挥作用，也就是将免疫进行跨线治疗。令人兴奋的是，该项免疫联合治疗模式或将成为免疫跨线最主要的探索方向。
CAP02研究选择“双艾”方案的原因
基础研究显示，与免疫检查点抑制剂的联合治疗正在被探索作为免疫再挑战的潜在策略。VEGF是肿瘤血管生成和免疫抑制的关键因子。它抑制树突状细胞的成熟和功能，并促进免疫抑制性调节T细胞和M2巨噬细胞的积累。它还通过TOX表达诱导CD8+T细胞耗竭和对检查点抑制的易感性。总而言之，VEGF的上调和表达会抑制免疫微环境。因此CAP 02研究期待通过免疫治疗联合抑制VEGF的小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进一步重塑免疫微环境，让肿瘤从“冷肿瘤”转化成“热肿瘤”，进而重启免疫治疗。
阿帕替尼是针对VEGFR2的特异性抗血管生成药物，可特异性结合并有效阻断VEGFR-2。目前相关的基础研究和临床研究均显示，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗在免疫经治患者当中发挥了良好的抗肿瘤作用。在非小细胞肺癌、黑色素瘤，肾癌方面，免疫耐药患者接受抗血管生成药物再联合免疫治疗表现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可接受的毒性。所以，基于以上基础研究和其他瘤种的试验结果，CAP 02研究在食管癌免疫耐药患者中开展阿帕替尼+卡瑞利珠单抗的探索，并且CAP 02研究队列1中已表明卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼“去化疗“的靶免联合策略在化疗失败的患者中具有优异的疗效。CAP 02研究队列2中，在免疫经治患者当中探索“双艾”方案疗效，以其进一步发挥免疫联合抗血管生成的作用，助力免疫跨线治疗有效进行。诚如2024 ASCO GI研究结果所见，CAP 02研究为晚期食管癌二线治疗带来了疗效更优且免化疗的新方案，丰富了食管癌二线治疗的方案选择，为晚期食管癌患者开辟了一条希望之路。
未来可期，以卡瑞利珠单抗为基础的免疫联合策略在食管癌围手术期的治疗成果
卡瑞利珠单抗在食管癌领域的治疗获得了重大进展。除针对晚期食管癌的免疫治疗外，其也尝试于局部晚期食管癌的围手术期治疗，即以手术为主的治疗方案。目前多项II期临床试验展示出卡瑞利珠单抗联合化疗作为新辅助治疗取得的良好近期疗效，甚至显著提高了患者的2年无事件生存率（EFS）和2年OS率。据数据显示，卡瑞利珠单抗联合化疗相较于新辅助化疗治疗，显著提高了患者的肿瘤学完全缓解（pCR）率（提升至30%），且多个临床试验已证实这一缓解率。然而，目前已有的医学证据多为II期临床试验，尚未有大型III期临床研究来进一步证实。幸运的是，今年ASCO GI会议上卡瑞利珠单抗联合化疗对比化疗新辅助治疗可切除局晚期食管鳞癌（ESCC）”的全国多中心、随机、平行对照 Ⅲ 期研究（ESCORT-NEO/NCCES01）成功入选LBA，研究结果显示，卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂组（A组：卡瑞利珠单抗+nab-TP）和卡瑞利珠单抗+紫杉醇+顺铂组（B组：卡瑞利珠单抗+TP）pCR率均显著优于紫杉醇+顺铂组（C组：TP）（A组 vs C组，28.0% vs 4.7%，p＜0.0001；B组 vs C组，15.4% vs 4.7%，p=0.0034），两组均达到了主要终点，且未增加手术风险，安全性良好[3]。这使得临床对于局部晚期可手术切除患者的免疫联合治疗模式有更多期待，未来部分患者可进行等待观察或者进行挽救性手术，更多患者能够实现完全切除并最终治愈，获得生存获益最大化。换言之，新辅助免疫治疗的引入不仅提升了近期疗效，也进一步提高整体患者的生存信心。
探索不止，食管癌领域免疫治疗的未来发展方向
免疫疗法的问世使得食管癌的治疗进入了免疫治疗时代，不仅提高了晚期食管癌人群的生存，也显著提升了局部晚期食管癌患者的治疗疗效和预后。然而在免疫治疗的加持下，食管癌的临床获益能否进一步提高，患者的生存能否进一步延长仍是临床所关心的重大问题。
目前，临床正在探索以化免联合为基础的治疗策略，如联合抗血管生成药物形成四药联合，或联合新的免疫疗法形成双免联合化疗方案。其中，LEAP014研究探索了仑伐替尼联合化免一线治疗ESCC的疗效和安全性，SKYSCRAPER-08研究亦在进行双免联合化疗策略在晚期食管癌人群中的探索，以期提高一线治疗的有效性，克服原发性耐药，扩大有效人群，并最终转化为生存获益。
然而，四药联合方案使患者在治疗过程中的不良事件发生率进一步上升，这提示提高疗效的同时更应规避更多的治疗风险，确保治疗安全性。目前，超过70%的食管癌患者存在着体力状况较差、营养不良、治疗的完成度和耐受性都较差等情况，因此未来仍需不断优化治疗方案，提高患者的治疗完成度、增强患者的治疗耐受性。例如，减少化疗周期数、降低化疗剂量，甚至进行去化疗的探索。Chekmate-648研究发现，去化疗的双免联合治疗给予PD-L1表达阳性的患者带来了良好的治疗疗效和长期的生存益处。本人所在的医学中心也尝试进行安罗替尼联合PD-L1单抗的去化疗方案一线治疗晚期食管癌的探索，目前已显示较佳疗效。这些前瞻性探索的结果表明，随着以免疫治疗为基础的联合治疗模式的疗效高峰进入瓶颈期，探索疗效更佳的联合治疗模式仍为临床研究的重点。
此外，探索免疫经治人群的免疫再挑战，即克服继发性耐药的研究亦是大势所趋。目前，关于食管癌患者免疫耐药之后的治疗方案缺乏循证医学证据，探索食管癌二线治疗的未来发展模式，包括免疫治疗联合抗血管生成药物、免疫联合其他免疫治疗手段、免疫联合化疗或放疗等策略均为临床上的主要研究方向，期待相关临床研究结果早日公布，为晚期食管癌的联合治疗的优选搭档提供有力的循证医学证据支持，助力开启食管癌领域以免疫治疗为基础的免疫联合治疗新时代。
[1]Meng XR, et al. Camrelizumab plus apatinib after progression on immune checkpoint inhibitors in patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma (CAP 02 Re-challenge): A single-arm multicenter, phase II trial. 2024 ASCO GI, abs Bd.
[2]Meng, X., et al., Camrelizumab plus apatinib as second-line treatment for advanced oesophageal squamous cell carcinoma (CAP 02): a single-arm, open-label, phase 2 trial. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, 2022. 7(3): p. 245-253.
[3]Li, Y. et al. Chemotherapy plus camrelizumab versus chemotherapy alone as neoadjuvant treatment for resectable esophageal squamous cell carcinoma (ESCORT-NEO): A multi-center, randomized phase III trial. JCO 42, LBA244–LBA244 (2024).
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