我国胃癌发病负担沉重，且多数患者发现时已是中晚期，治疗效果不佳。近年来，免疫治疗为晚期胃癌治疗带来新希望。全球多中心Ⅲ期临床试验RATIONALE-305结果刷新了晚期胃癌患者长生存数据，得到了国内外专家的普遍认可。基于亮眼的数据，2023年2月份，替雷利珠单抗晚期胃癌一线适应症获得国家药品监督管理局（NMPA）批准。近日，替雷利珠单抗胃癌和食管癌一线适应症被纳入2024年新版国家医保目录，极大提高了药物可及性，为更广大患者带来福音。
本期【肿瘤资讯】栏目特邀中国医学科学院肿瘤医院肿瘤内科孙永琨教授点评替雷利珠单抗晚期胃癌一线治疗适应症被纳入新版国家医保目录的意义。
本期特邀嘉宾-孙永琨 教授
专家介绍
硕士生导师
从事消化系统、泌尿系统肿瘤内科治疗
负责和参与多项抗肿瘤新药的I~IV期临床研究
国家抗肿瘤药物临床应用监测青年专家委员会委员
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会CSCO 青年专家委员会委员
中国临床肿瘤学会CSCO 抗肿瘤药物安全委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会消化道肿瘤多学科（MDT）分会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会委员
北京癌症防治学会胃癌防治专业委员会副主任委员
北京癌症防治学会食管癌专业委员会常务委员
《肝癌电子杂志》编委
Q1. 胃癌疾病负担重、化疗疗效有限，免疫联合化疗带来治疗新选择
孙永琨教授：首先我们先来介绍一下胃癌的疾病负担。胃癌作为一种常见的恶性肿瘤，是全球致命癌症之一。最新的GLOBOCAN 2020的数据显示，2020年全球胃癌新发病例110万例，位列全球恶性肿瘤新发病例第五位；死亡例数76.9万例，位列恶性肿瘤死亡第四位，而胃癌的发病率在全球范围内又具有明显的地域差异。我国是胃癌大国，2020年我国新发胃癌病例47.9万，居恶性肿瘤新发病例第三位，并且占据了全球近一半的病例。同期，我国胃癌死亡人数为37.4万，占恶性肿瘤死因的第三位1。和同样发病率高的日本和韩国相比，我们国家早期胃癌发现的比例低，大多数患者发现的时候已经是进展期或者发生了远处转移，无法接受根治性的手术治疗。这也意味着患者生存期更短，预后也更差，急需一些有效的治疗手段去改善这部分患者的预后。
胃癌的药物治疗也经历了比较漫长的探索历程。上世纪60年代以前，晚期胃癌的治疗大多以支持治疗为主。到1960年后经过逐步探索发现，晚期胃癌患者可以从单药化疗中获益，但是单药化疗的效果仍然不够理想。70-80年代，发展了以5-FU为基础的联合方案；而到了90年代以后，才出现5-FU和铂类这样组合。随着5-FU和铂类组合的出现，随后的20多年的时间，联合方案也从最早的氟尿嘧啶和顺铂的组合，发展到后面的奥沙利铂联合卡培他滨的组合。虽然在这个过程中有一些新药的出现，但是实际上晚期胃癌的中位生存期是非常有限的，一直徘徊在1年左右2。我们前面讲了胃癌在不同地区的流行率差别很大，这个疾病还有一个特点就是，它在不同的地方生物学特征差别也是很大的。亚洲主要是以远端胃癌为主，而西方国家是以近端胃癌为主3；此外Her2的表达和其他基因特征在东西方人群中也是有差异的。所以我们需要有更适合国人的治疗的方案。
前面我们讲到过去二三十年，我们胃癌的一线治疗还是以传统两药化疗为主，但是两药联合的方案疗效已经达到了瓶颈期，我们需要去探索更多的联合方案，能够给患者更新的治疗方式，更长的生存获益和更好的生活质量。在两药化疗的基础上再加上一种化疗药物，变成三药治疗的方案，那么很多患者会因为毒性无法耐受而不得不终止治疗，无法获得预期的疗效。从毒性管理的角度来说，如果把第三个联合的药物从化疗药物换成别的药物呢？比如靶向药物或者免疫治疗药物，我们知道，靶向药物和免疫检查点抑制剂相对化疗药物来说，不良反应的发生率还是要低一些。
基于这样的现状，目前在胃癌，特别是晚期胃癌领域我们探索的两个问题，一个就是精准治疗，找到明确的驱动基因来进行靶向治疗，比如以Her2靶点为代表的曲妥珠单抗的治疗，以及最近在研的热门靶点Claudin18.2和FGFR等。第二个大的方面就是以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，随着PD-1/PD-L1单抗在多个实体瘤中取得了实质性进展，其在消化系统肿瘤当中也获得了很多的证据，KEYNOTE-059和ATTRACTION-2研究结果显示，晚期胃癌领域，免疫单药后线治疗可明显改善ORR并显著提升OS。免疫治疗的探索从单药到联合，从后线到一线，在这样大的背景下，RATIONALE-305这一由中国研究者引领的国际多中心研究应运而生，研究结果证实了化疗联合替雷利珠单抗相比单纯化疗一线治疗晚期胃癌可带来更长的生存期，为胃癌患者带来了更优的治疗选择。
Q2. 高标准、高质量、高水平研究，为晚期胃癌患者带来更长生存希望
孙永琨教授：我们前面谈到随着几个免疫检查点抑制剂在晚期胃癌中都取得了不错的进展，目前晚期胃癌一线的标准治疗已经演变为化疗联合免疫的治疗方式。RATIONALE-305研究是对比替雷利珠单抗或者安慰剂联合化疗作为局部晚期不可切除或者转移性的胃癌或者胃食管结合部腺癌一线治疗的有效性和安全性的随机双盲的全球三期临床研究。该研究直接促使替雷利珠单抗胃癌一线治疗适应证的国内快速获批，研究结果也在2023年两个重要的国际会议ASCO GI和ESMO上进行了口头汇报。该研究的成功对于晚期胃癌这个领域来说是一个新的里程碑式的事件。
这个研究的设计和同类其他研究相比，具有自己的亮点所在。首先这个研究是全球多中心的设计，纳入了来自中国、欧美、日本、韩国等13个国家和地区，141家中心的997例例患者的一项大型III期研究，可充分检验替雷利珠单抗在东西方胃癌人群中的疗效和安全性。第二点该研究在化疗方案的选择上，允许各个中心的研究者根据临床实际及个体情况选择化疗方案（XELOX或FP），并且维持治疗更灵活，既可以使用替雷利珠单抗单药，又可以使用替雷利珠单抗合卡培他滨。这样的设计使得研究结果更符合东西方真实临床实践情况，同时获批的适应症也能涵盖更多化疗方案，该适应症纳入医保后将为患者带来更丰富且可及的治疗选择，并实现更多临床获益！第三个方面，这个研究的设计在分层因素上选取了包括患者入组的地域、腹膜转移、PD-L1的表达状况和化疗方案的选择这四个分层的因素，可以很好的去解答来自不同地区、是否有腹膜转移、使用不同化疗方案以及不同PD-L1表达水平的患者，是否都能从该疗法中获益这一问题。
首先该研究取得了优异的阳性结果，在化疗基础上联合替雷利珠单抗是能够从总生存方面给患者带来显著优于单纯化疗的获益。在该研究中，不仅ITT人群的中位生存期达到15个月，其中最亮眼的数据当然是它的PD-L1阳性的亚洲人群的中位生存期达到了19.3个月，这是目前我们看到这一人群中最长的生存数据。在亚组分析的森林图上可以看到，无论患者的年龄，ECOG评分、性别、种族、化疗方案选择，是否有腹膜转移等等，替雷利珠单抗联合治疗组疗效都是优于单纯化疗组的。
除了中位的OS，我们知道在晚期肿瘤治疗过程中还有一个比较重要的因素就是疗效持续的时间。在RATIONALE-305研究中我们看到，在PD-L1阳性人群中，近40%缓解患者的持续缓解时间可以超过2年4；在全球全人群中，近1/3缓解患者的持续缓解时间超过了2年5，显示出明显的“长拖尾效应”，这样的一个长期的缓解也是给患者能够带来长期的生存获益。
RATIONALE-305研究在设计之初，就拥有一个全球的视野，瞄准国际化获取了更广泛的临床数据。2023年ESMO大会公布的全球人群的OS数据在全球范围内也刷新了晚期胃癌患者的生存记录。基于该研究的成功，替雷利珠单抗胃癌一线适应证也纳入新版国家医保的目录，使药物的可及性大大提高，给患者带来了更多的治疗选择。
Q3. 立足当下，放眼未来，替雷利珠单抗开启胃癌治疗新格局
孙永琨教授：随着RATIONALE-305研究的成功，替雷利珠单抗在胃癌一线治疗领域也是一步一个脚印，取得了一系列的收获。首先在2023年的2月24日，中国晚期胃癌患者迎来了新的一线治疗方案，就是替雷利珠单抗获得了国家药品监督管理局的批准，联合氟尿嘧啶类和铂类药物用于PD-L1高表达的局部晚期不可切除的或转移性的胃或胃食管结合部腺癌的一线治疗。第二点就是基于RATIONALE-305研究，该疗法很快被更新在2023年CSCO胃癌诊疗指南里，作为一级推荐和1A类证据，将替雷利珠单抗联合化疗的方案作为一线治疗选择。第三，基于以上2个因素，在2024年更新的新版国家医保目录中，替雷利珠单抗胃癌一线治疗适应证，也占有了一席之地，成功纳入了医保。这一系列的成功还是基于RATIONALE-305研究的高级别循证医学证据、全球化的视野、独具匠心的设计，给临床上提供一个更广的适用的范围。在晚期胃癌领域，免疫联合化疗的疗法已经有很多的III期临床研究在探索中，并且陆续公布了结果。替雷利珠单抗基于RATIONALE-305优秀的结果，进一步验证了其联合化疗的治疗策略，不管是从疗效方面，还是从安全性方面来讲，作为晚期胃癌一线治疗选择的的可行性。并且随着其纳入最新版的国家医保目录，对于晚期胃癌诊疗过程中基于规范化、基于个体化的治疗，提供了更多的治疗选择，也为患者带来了更稳定以及更持久的生存的获益。
随着免疫治疗在胃癌一线以及其他多个实体瘤中取得了不错的成绩，也提示我们去进一步探索免疫联合的方案，在胃癌其他人群中的一些探索。比如免疫和靶向药物联合，针对Her2靶点，针对FGFR靶点，或者针对Claudin18.2靶点，怎么去排兵布阵？怎么去进一步提高疗效？这都是可以探索的一些非常好的领域。第二个探索方向是：晚期胃癌一线治疗领域有没有可能做到完全去化疗的模式？基于肿瘤靶点和基因组分析，能不能够找到完全脱离化疗，比如用双靶向或者双免疫治疗达到传统的化疗相近的疗效，这也是临床上后续可以去探索的领域。
第三个方向就是，从后线到前线，把免疫联合化疗的模式在晚期一线基础上再进一步朝前拓展，把它应用到围术期治疗，比如新辅助或者辅助治疗领域，去给更多的患者带来临床获益。前面提到的这些方向，我们知道替雷利珠单抗也有在开展一些相应的临床研究，我们也非常期待这些临床研究结果能够早日公布，给临床带来更多的循证医学的证据，给患者带来更多的治疗选择。
基于RATIONALE-305的研究，替雷利珠单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于晚期胃癌的一线治疗；同样基于这一高质量循证医学证据，替雷利珠单抗联合化疗被纳入晚期胃癌一线的Ⅰ级1A类证据推荐；基于卓越的疗效，替雷利珠单抗晚期胃癌一线适应症也第一时间纳入2024年新版国家医保目录。从药物的疗效、安全性和可及性方面，都给患者带来了确确实实的好处，为晚期胃癌一线的治疗格局带来非常深远的影响。
1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021; 71(3): 209-249.
2. 徐瑞华, 滕开原. 癌症 2009;28(10):1108-1113.
3. Lordick F, et al. Ann Oncol. 2022,33(10):1005-1020.
4. LBA80 - Tislelizumab (TIS) plus chemotherapy (Chemo) vs placebo (PBO) plus chemo as first-line (1L) treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC): Final analysis results of the RATIONALE-305 study. ESMO Congress 2023.
5. Markus HM, et al. RATIONALE-305: Phase 3 study of tislelizumab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy as first-line treatment (1L) of advanced gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GC/GEJC). 2023 ASCO GI, Abstract#286.
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