鉴于靶向治疗在晚期肺癌领域的成功，靶向治疗正逐步向新辅助治疗进一步推进。 阿来替尼已被推荐用于晚期间变性淋巴瘤激酶(ALK)+非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗。迄今为止，阿来替尼新辅助治疗仅在少数ALK重排的局部晚期肺腺癌病例中有所报道。Anticancer Drugs报告了两例新辅助阿来替尼治疗伴有ALK重排的局部晚期肺腺癌的病例[1]。新辅助阿来替尼可能适用于局部晚期疾病的完全切除。阿来替尼新辅助治疗的持续时间和安全性仍需进一步研究。
背景
新辅助化疗使可手术局部晚期NSCLC的5年无复发生存率提高了5%[2]。鉴于靶向治疗在晚期肺癌领域的成功，靶向治疗逐渐被推向辅助治疗甚至新辅助治疗。ALK是晚期NSCLC的重要治疗靶点。ALK融合突变占NSCLC的2%-7%，其融合伴侣主要是棘皮动物微管相关蛋白4(EML4)[3]。ALK-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在ALK融合NSCLC患者围手术期治疗中的探索非常值得期待。与克唑替尼相比，第二代TKI阿来替尼在晚期ALK+NSCLC患者的治疗管理中具有巨大的里程碑意义[4]。目前，有关阿来替尼在新辅助治疗中的疗效和安全性的报道很少[5-7]。在此，研究者报告了两例新辅助阿来替尼治疗伴有ALK重排的局部晚期肺腺癌的疗效和安全性，并回顾了相关文献。
病例1
64岁男性，无吸烟史，因咳嗽2个月，加重伴血痰就诊。胸部CT检查显示右下肺肿块伴右肺门和纵膈淋巴结肿大，伴同侧上肺结节（图1a-c）。纤维支气管镜检查显示右肺下叶的基底段和背段有肿瘤。苏木精-伊红和免疫组织化学显示低分化癌（图2a，B），细胞角蛋白7(CK7)、NapsinA和甲状腺转录因子-1(TTF-1)阳性（图3a-c）。还通过单克隆抗体（D5F3，Ventana-Roche Diagnostics，曼海姆，德国）的免疫组织化学评估ALK融合状态为阳性（图3d）。脑增强MRI未见颅内转移。PET-CT显示右下肺肿块，右肺门和纵隔淋巴结肿大，18F-氟代脱氧葡萄糖摄取活性升高。综合病理和影像学评估证实为IIIB期(cT3N2M0)。经包括呼吸科、胸外科、放疗科和病理科的多学科小组(MDT)讨论并征得患者同意后，给予阿来替尼600mg，每日两次。
用药后44天，患者出现呼吸困难明显加重。随后进行胸部增强CT，显示右肺肿瘤明显消退，根据实体瘤疗效评价标准(RECIST)第1.1版，肿瘤达到部分缓解(PR)，然而，两个肺发生间质性肺炎，主要特征是快速和双侧广泛的毛玻璃样阴影(GGO)（图1d-f）。在迅速排除微生物感染后，确定了药物诱导的间质性肺病。MDT团队再次讨论病情后，立即因3级肺炎暂停阿来替尼治疗。甲泼尼龙240mg/d，连用3d，后减为80mg/d，连用3d。还需要在包含高流量氧疗的呼吸ICU病房进行密切的病情监测。甲泼尼龙治疗6天后，通过重复胸部CT扫描可以看到间质性肺炎显著改善（图1g-i）。继续口服泼尼松20 mg/天2周后，MDT再次讨论患者病情，并达成共识，同意行胸腔镜下右下叶切除术并淋巴结清扫术。由于右肺下叶动脉背段分支与背段支气管粘连，术中发生出血。总失血量约600 ml，但未输血。病理学评价提示肺泡上皮和细支气管增生，以间质纤维组织增生为标志，伴多发组织细胞和淋巴细胞浸润，符合靶向治疗改变（图2c、d）。即使在广泛的提取后也没有发现残留的肿瘤组织。在清扫的淋巴结中也未观察到肿瘤成分。病理学评估为病理学完全缓解(pCR)。鉴于使用阿来替尼后出现的不良事件，该患者术后至今接受塞瑞替尼辅助治疗。
图1. 病例1的CT肺窗
图2. 病例1的纤维支气管镜（a，b）和胸腔镜肺叶切除术（c，d）标本的HE染色
图3. 病例1的免疫组化（IHC）标本
病例2
66岁男性，有10包年吸烟史，因双腿肿胀接受常规体检。胸部CT扫描示右上肺门附近占位性病变，右肺门及纵隔多发肿大淋巴结（图4a-c）。因纤维支气管镜检查未见明显异常，故对肺门附近占位性病变行CT引导下经皮穿刺活检(PCNB)。病理学评价提示低分化腺癌（图5a、图B），免疫组织化学染色显示CK7和TTF-1阳性（图5c、图5d）。进一步腹部增强CT、头部磁共振增强和骨扫描显示无远处转移，分期为IIIB(cT4N2M0)。对术后组织的石蜡切片进行处理，用于二代测序(NGS)。在等待NGS结果期间，进行了1个周期的培美曲塞(700 mg)联合奈达铂(100 mg)化疗。NGS检测结果显示存在EML4-ALK融合突变。随后，患者从2021年3月12日开始接受阿来替尼600mg新辅助治疗，每日两次。2021年6月18日胸部增强CT示右肺门占位明显回缩（图4d-f），评价PR，患者未见不良反应。患者接受阿来替尼治疗109天后（2021年3月12日-2021年6月29日），行胸腔镜右肺上叶切除术及淋巴结活检，术中出血少。病理评估提示浸润性肺腺癌（残留多灶性分布，最大直径5mm），周围广泛凝固性坏死，间质大量组织细胞反应，胆固醇结晶沉积，多核巨细胞反应（图5e，f）。支气管边缘及淋巴结未见转移。病理学评估结果为主要病理学缓解(MPR)。术后患者继续服用阿来替尼。
图4. 病例2的CT纵膈窗
图5. 病例2经皮穿刺活检（PCNB）标本的HE染色（a，b），免疫组化染色（c，d）和胸腔镜下肺叶切除术标本（e，f）
讨论
我们在此报告了两例ALK阳性患者使用阿来替尼进行新辅助治疗的病例。虽然第一例患者出现了3级治疗相关不良反应，但两例患者均成功接受了手术。更引人注目的是，在接受阿来替尼新辅助疗法后出现间质性肺炎的患者，在病理评估中达到了完全缓解，而第二例患者接受了更长时间的新辅助治疗，没有出现治疗相关不良反应，但获得了MPR。结合这两个病例的病历和之前的报道[5-7]，新辅助阿来替尼治疗在临床上是可行的。
Ⅲ期NSCLC是一种异质性较高的肿瘤，临床表现多样。目前，尚无统一的治疗方案。ALK-TKI作为新辅助疗法在ALK阳性癌症中的应用尚不明确。表皮生长因子受体(EGFR)-TKI新辅助治疗的结果为ALK阳性局部晚期NSCLC患者提供了参考。虽然克唑替尼用于ALK阳性可切除NSCLC的新辅助治疗可能可行且耐受性良好，但一项研究的最新结果显示孤立性脑结节的发生率较高[8]。2022年世界肺癌大会(WCLC)公布了NAUTIKA1研究中ALK阳性NSCLC患者阿来替尼新辅助治疗队列的数据，结果显示完成阿来替尼新辅助治疗的5例患者R0切除率为100%，无延误和严重手术并发症[9]。探索阿来替尼在Ⅲ期ALK阳性NSCLC患者新辅助联合辅助治疗中应用的ALNEO研究显示，1例患者在接受阿来替尼新辅助治疗后达到了影像学PR。病理评估显示该患者达到了MPR，且患者耐受性良好[10]。我们报告中的两名患者接受了不同时间段的阿来替尼新辅助治疗，根据影像学评估达到了PR，并成功接受了手术。
在NAUTIKA1研究和ALNEO研究中，阿来替尼的新辅助治疗时间均为8周。尽管上述临床研究和病例报告显示，阿来替尼8周的新辅助治疗可能具有良好的耐受性，但也有报告显示，在晚期NSCLC中，阿来替尼介导的间质性肺炎最早在治疗开始后33天发生，最晚在治疗开始后12个月发生[11]。国际ALEX试验和18项研究的荟萃分析发现，接受阿来替尼治疗的患者DI-ILD发生率(0.7% vs 3.3%，1.62% vs 2.68%)低于接受克唑替尼治疗的患者[12,13]。组织粘连是靶向新辅助治疗的另一个常见问题。Yue等[7]的病例报告显示，阿来替尼新辅助治疗45天后，由于严重的组织粘连导致的高手术风险，没有进行第4R组纵隔淋巴结切除术。在Zhang等发表的病例中[6]，在中度组织粘连的情况下成功进行了肺叶切除和全身淋巴结切除，在两个周期的阿来替尼治疗后，仅有7%的残存肿瘤细胞存活，实现了MPR。在我们的报告中，尽管阿来替尼的治疗时间较短，但第一例患者出现了间质性肺炎，属于3级药物相关不良反应，而第二例患者阿来替尼的治疗时间较长，未出现任何不良反应。同样，在手术过程中，第一名患者明显发现了组织粘连，但第二名患者却没有发现。此外，更有趣的是，虽然第一例患者接受新辅助治疗的时间较短，但病理评估结果为pCR，而第二例患者接受新辅助治疗的时间较长，病理评估结果为 MPR。
结论
我们报告了两例阿来替尼用于新辅助治疗的病例，以评估其疗效和安全性。在局部晚期疾病中，新辅助阿来替尼可能是可行的，可以实现完全切除。对于ALK阳性的III期NSCLC，阿来替尼新辅助治疗的疗程和安全性仍需进一步研究。
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