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阿来替尼治疗新型PPFIA1-ALK、ALK-C2orf91（基因间）双融合晚期肺腺癌患者反应良好

2023年12月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

伴有间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排的非小细胞肺癌(NSCLC)对ALK抑制剂有良好的反应。然而，ALK融合突变携带约90种不同的融合伴侣。不同ALK融合的患者可能对不同代的ALK抑制剂有不同的反应。

Frontiers in Oncology报告了一例”对阿来替尼治疗敏感的新型PPFIA1-ALK、ALK-C2orf91（基因间）双融合晚期肺腺癌患者”^[1]，扩展了ALK阳性NSCLC中的ALK融合伴侣谱，具有重要的临床参考价值。

ALK基因重排是NSCLC中最重要的驱动基因突变之一，发生率为3%-7%^[2]。棘皮动物微管相关蛋白样4(EML4)-ALK是最常见的融合变体，占融合伴侣的80%以上。随着二代DNA测序覆盖范围的不断扩大，在NSCLC中发现了90多种罕见的ALK融合亚型，如驱动蛋白家族成员5B(KIF5B)-ALK和纹状体蛋白基因(STRN)-ALK^[3]。第一代至第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，包括克唑替尼、阿来替尼和塞瑞替尼，已为患者带来了显著的疗效和耐受性^[4-6]。但对于新发现的融合变体，尤其是缺失EML4-ALK融合突变的变异，有必要评估ALK-TKI在一线甚至是后线治疗中的临床疗效，有助于在面对多样化的罕见融合靶点时，推断可能的新治疗措施。在本研究中，一例患有PPFIA1-ALK和ALK-C2orf91（基因间）双融合变异的晚期肺腺癌患者对一线阿来替尼治疗敏感。

病例展示

一名46岁的不吸烟中国男性，无遗传病家族史，2022年6月因咳嗽1个多月，气促约10天到另一家医院就诊。CT显示液气胸、压迫性肺不张（约80%塌陷）和右肺肿块，以及左肺多发结节（图1A）。患者接受胸腔引流，在胸腔积液中发现恶性细胞。随后，患者来我院接受进一步治疗。超声引导下经皮肺穿刺活检病理结果示异型腺管浸润生长（图2A），病变多为肺腺癌，免疫组化染色甲状腺CK7、TTF-1、Napsin A强阳性表达，CK5/6、P40、P60阴性。骨骼扫描、脑部CT扫描和腹部系统、泌尿系统和心血管系统超声检查未发现转移性疾病的证据。因此，患者被诊断为右肺腺癌伴胸膜转移（cT4N0M1a，IVa期）。

为了识别可靶向突变，采用基于捕获的二代DNA测序技术对肿瘤活检标本进行测序，测序面板包含73个癌症相关基因（北京吉因加科技有限公司）。该序列的平均有效覆盖深度为2，032×。在组织中发现非互易ALK融合PPFIA1-ALK（P2：A20）（丰度，10%）和ALK-C2orf91（A19，基因间）（丰度，13%）（图3）。未检测到其他基因突变。免疫组织化学染色显示，使用Ventana D5F3时，肿瘤的ALK表达呈阳性（图2B）。因此，根据指南和临床研究，结合患者意愿，于2022年7月15日接受阿来替尼（600 mg，每日2次）一线治疗。

图1. 不同治疗阶段肺部病变的动态成像。(A)诊断时肺部病变。(B)经阿来替尼靶向治疗2个月后，右肺肿瘤明显缩小，达到部分缓解（PR）。(C)阿来替尼靶向治疗9个月后，右肺肿瘤持续缩小。(D)经阿来替尼靶向治疗12个月后，右肺肿瘤趋于稳定。图2. 患者的病理检查。(A)肺组织活检标本（HE染色，放大倍数×100）。(B)免疫组化显示ALK（D5F3 Ventana）阳性表达。图3.通过二代测序鉴定PPFIA1-ALK和ALK-C2orf91（基因间）双融合变体。 (A)PPFIA1-ALK的测序读数通过Integrative Genomics Viewer（IGV）可视化。 (B)基因组DNA序列的示意性结构显示PPFIA1-ALK融合点。(C)ALK-C2orf91（基因间）的测序读数通过IGV可视化。(D)基因组DNA序列的示意性结构显示了ALK-C2orf91（基因间）融合点。

阿来替尼治疗2个月后，随访CT扫描发现右肺肿瘤显著缩小，因此根据实体瘤疗效评价标准[RECIST]第1.1版获得部分缓解（图1B）。9个月和12个月时的随访CT扫描显示右肺肿瘤缩小，病情趋于稳定（图1C、D）。在本研究的截止日期，患者已接受阿来替尼治疗12个月，未主诉不适，也未出现不良反应。

讨论

这是首例描述对阿来替尼敏感的新型PPFIA1-ALK和ALK-C2orf91（基因间）双融合肺腺癌患者。据报道，NSCLC患者存在多种ALK融合类型，其中不同的融合伴侣和不同的断点变异可能会影响患者对ALK-TKIs的反应^[7,8]。之前的报道称，HIP1-ALK (H21:A20)和HIP1-ALK (H30:A20)对克唑替尼反应良好^[9，10]，而HIP1-ALK (H19:A20)对克唑替尼表现出耐药性，并伴有胸腔积液进展^[8]。因此，确定不同的ALK融合对不同ALK抑制剂的疗效对于个性化治疗决策至关重要。

据我们所知，PPFIA1-ALK融合在肺癌中尚未见报道。PPFIA1是位于11q13区域的推定侵袭抑制基因，而ALK位于2号染色体的短臂。据报道，PPFIA1的扩增和过表达与乳腺癌的不良预后有关^[11]。在本病例中，PPFIA1基因的第2号外显子与ALK基因的第20号外显子重排，形成了一个新的融合基因PPFIA1-ALK。虽然没有直接证据支持PPFIA1-ALK是一种驱动突变，但考虑到PPFIA1在肺组织中的高表达^[12]，PPFIA1-ALK重排有可能是一种驱动突变。

根据全球ALEX研究，在未经治疗的EML4-ALK融合NSCLC中，无论EML4-ALK变异情况如何，阿来替尼的无进展生存期(PFS)优于克唑替尼^[13]。对于3′-ALK融合的患者，5′-ALK融合的保留被定义为非互易融合，这预示着一线克唑替尼治疗的PFS更差[14]。因此，在本病例中，作为5′-ALK的ALK-C2orf91（A19: 基因间）和作为3′-ALK的PPFIA1-ALK(P2:A20)被定义为非互易ALK融合。Zeng报告了1例一线吉非替尼耐药后发生非互易ALK融合的NSCLC患者，该患者对阿来替尼有反应，PFS超过26个月。与既往报告相似，本病例中的患者也对阿来替尼敏感，并已接受阿来替尼治疗12个月。

结论

总之，本病例是一种罕见的新型非互易PPFIA1-ALK和ALK-C2orf91（基因间）双融合突变，对一线阿来替尼治疗敏感。

参考文献

1. Yan L, Zheng J, Pan Q, Liang Y, Yu P, Chen Q. Novel PPFIA1-ALK, ALK-C2orf91(intergenic) double-fusion responded well to alectinib in an advanced lung adenocarcinoma patient: a case report. Front Oncol. 2023 Aug 29;13:1264820. doi: 10.3389/fonc.2023.1264820.
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