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阿来替尼治疗新型基因间（REG3A和CTNNA2-AS1间）-ALK融合肺腺癌

2023年12月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

随着二代测序(NGS)技术的广泛应用，更多间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合的罕见伴侣被发现。由于功能伴侣不明确，基因间-ALK融合的临床意义有限。

近期，Lung Cancer报告了一例”对阿来替尼治疗敏感的新型基因间（REG3A和CTNNA2-AS1之间）-ALK融合肺腺癌患者”^[1]，为ALK融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的治疗提供了参考思路。

研究目的

在约3%-5%的NSCLC患者中发现了ALK基因融合，主要影响年轻的非吸烟女性患者^[2]。ALK酪氨酸激酶的结构域是其激活和致癌性所必需的，并且由于ALK基因易位至伴侣基因，可发生ALK蛋白的过表达。EML4-ALK变异体是NSCLC中最常见的融合。随着检测方法的爆炸性进展，包括荧光原位杂交(FISH)、免疫组织化学(IHC)、基于DNA的二代测序(DNA-NGS)、基于RNA的NGS(RNA-NGS)，甚至全转录组测序，越来越多的ALK融合伴侣被发现^[3]。然而，这些新发现的罕见ALK融合变体对ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的敏感性仍不确定^[4]。此外，与典型的ALK融合不同，基因间ALK融合理论上是无功能的，因为其断点位于基因间区域，导致嵌合完整编码转录物的缺失^[5]。这种类型融合的治疗标准尚不清楚。

ALEX研究的更新数据报告，在ALK阳性NSCLC的一线治疗中，阿来替尼在疗效和安全性方面明显优于克唑替尼，中位无进展生存期(PFS)延长至34.1个月^[6]。在本文中，我们报告了一例携带新型基因间（REG3A和CTNNA2-AS1之间）-ALK融合的肺腺癌病例，该融合对阿来替尼敏感。

材料与方法

对活检样本进行苏木精-伊红染色(HE)、免疫组织化学(IHC)和基于DNA的NGS（基于168个基因panel）。

研究结果

患者为中国男性，50岁，2021年11月出现右肋骨区间歇性钝痛，伴右胸壁毛细血管扩张异常（图1A）。2022年3月，患者出现剧烈体力活动后呼吸短促，伴喘息、咳嗽、面部肿胀。体格检查显示右上肺的声带震颤和水泡音减弱。胸部对比增强CT显示右肺上叶存在一个软组织肿块，6.7×5.1 cm，位于肺门附近，导致邻近胸膜增厚和牵拉。发现位于纵隔右下气管段的淋巴结肿大，并伴有上级腔静脉侵犯和狭窄。此外，直径范围为0.3~1.3 cm的结节散布在双肺和右胸膜中（图3A）。最后，于2022年3月16日通过支气管镜活检标本的组织学检查证实了IVA期(cT4N2M1a)肺腺癌（图1B-C）。然后，使用活检标本进行了一项基于168个基因DNA二代测序的基因组图谱分析，结果鉴定出一种新型基因间（REG3A和CTNNA 2-AS1之间）-ALK融合蛋白（基因间：A20），丰度为11.81%（图2A-B）。未检测到其他共突变。结果通过使用Ventana和D5F3克隆的免疫组织化学(IHC)染色和荧光原位杂交(FISH)得到证实（图1C和图2C）。

图1.诊断为肺腺癌。(A) 右胸壁出现异常毛细血管扩张（红色箭头所示）。(B) 支气管镜病理活检，HE染色。(C）IHC染色显示ALK蛋白表达呈强阳性。图2.通过NGS鉴定新型基因间-ALK融合。(A）新型基因间（REG3A 和 CTNNA2- AS1之间）-ALK融合的Integrative Genomics Viewer快照。(B）新型基因间-ALK融合的示意图。(C）Vysis ALK Break Apart FISH探针试剂盒成功鉴定出患者标本中存在ALK融合，在ALK基因的5′端和3′端均显示分裂信号（绿色或红色）。

因此，患者于2022年4月20日接受了阿来替尼600 mg每日2次作为一线治疗。阿来替尼靶向治疗7天后，患者上述症状明显缓解。3个月后原发灶和转移灶缩小明显，血清CEA和CA12-5急剧下降（图3）。根据实体肿瘤反应评价标准(RECIST)1.1，首次疗效评价为部分缓解(PR)。迄今为止，PFS已超过14个月，未观察到任何严重毒性。

图3.治疗期间的代表性CT图像和肿瘤标记物。(A）胸部CT图像上原发性和转移性病灶在阿来替尼治疗前和治疗后的变化（红色箭头所示）。(B) 阿来替尼治疗期间血清肿瘤标志物的动态监测。

研究结论

据我们所知，这是携带新型基因间-ALK融合（断裂点位于REG3A和CTNNA2-AS1之间）患者的首次报道，该患者对阿来替尼表现出良好的应答。此外，阳性反应表明这种新型融合可能是一种潜在的阿来替尼敏感变体，为更好地了解这种罕见融合提供了依据，并为未来的临床治疗提供了参考。

参考文献

1. Liu Z, Wu Q, Li W, et al. A novel intergenic (between REG3A and CTNNA2-AS1)-ALK fusion responds to alectinib in lung adenocarcinoma. Lung Cancer. 2023 Dec;186:107386. doi: 10.1016/j.lungcan.2023.107386. Epub 2023 Oct 5.
2. J.F. Gainor, A.M. Varghese, S.H. Ou, et al.ALK rearrangements are mutually exclusive with mutations in EGFR or KRAS: an analysis of 1,683 patients with nonsmall cell lung cancer, Clin. Cancer Res. 19 (15) (2013) 4273–4281.
3. S.I. Ou, V.W. Zhu, M. Nagasaka, Catalog of 5’ Fusion Partners in ALK-positive NSCLC Circa 2020, JTO Clin Res Rep. 1 (1) (2020), 100015.
4. M.A. Childress, S.M. Himmelberg, H. Chen, W. Deng, M.A. Davies, C.M. Lovly, ALK Fusion Partners Impact Response to ALK Inhibition: Differential Effects on Sensitivity, Cellular Phenotypes, and Biochemical Properties, Mol. Cancer Res. 16 (11) (2018) 1724–1736.
5. J. Zhang, J. Huang, Q. Li, H. Lin, Z. Luo, R. Chen, DNA and RNA sequencing revealed a complex intergenic-ALK fusion in a lung adenocarcinoma patient who responded to TKI therapy, Lung Cancer 159 (2021) 171–174.
6. T. Hida, H. Nokihara, M. Kondo, et al., Alectinib versus crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer (J-ALEX): an open-label, randomised phase 3 trial, Lancet 390 (10089) (2017) 29–39.

责任编辑：肿瘤资讯-Echo
排版编辑：肿瘤资讯-olivia