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全面剖析：新型长效rhG-CSF独具创新，为肿瘤患者保驾护航

2023年12月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

中性粒细胞减少症是放/化疗肿瘤患者常见不良反应，不仅可导致化疗药物剂量降低或治疗延迟，严重影响肿瘤患者的临床治疗和生存，还会增加医疗费用，加重患者的经济负担。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是一种促进中性粒细胞生长的因子，可通过不同机制调节中性粒细胞产生。目前，重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）已广泛用于化疗和放疗引起的中性粒细胞减少症的预防和治疗。

Fc融合蛋白优势不止一点

多肽及一些普通蛋白分子量较小，易被内源性蛋白酶、肽酶水解，肾脏清除速率较快、半衰期较短。而将小分子蛋白或多肽与 Fc 段构建成融合蛋白后，不仅具有蛋白的生物学功能且兼具抗体的特性。Fc融合蛋白就是通过将蛋白或多肽药物与免疫球蛋白（IgG）的Fc片段融合而获得的一种新型功能重组蛋白。

关于延长半衰期方面，Fc 蛋白增加分子量降低肾脏清除率；此外，Fc段与挽救性新生儿 Fc 受体（FcRn）相互作用，形成稳定复合物，延缓溶酶体的降解，从而使得血浆半衰期显著延长，能够在体内发挥长效作用。

关于提高稳定性方面，Fc融合蛋白可以通过Fc铰链区的二硫键链接形成稳定的二聚体。通过对二硫键进行进一步的基因工程改造，还可以使Fc融合蛋白形成更加稳定的六聚体复合物。另外，Fc区域可以独立折叠，保证伴侣分子的稳定性。

精准聚焦“Fc融合蛋白”，实现G-CSF长效化升级

短效rhG-CSF由于半衰期较短，患者需反复多次给药或加大剂量使用来维持有效浓度，因此学者研发了多种策略以延长药物半衰期，其中融合蛋白技术是延长蛋白质和多肽类药物半衰期有效的一种方法——较为常见的有Fc融合蛋白和人血清白蛋白（HSA）融合蛋白技术。

HSA融合蛋白技术虽然可有效提高药物半衰期, 但与HSA融合可能会导致目标蛋白生物活性下降，且HSA融合蛋白的给药剂量较高，连续的高剂量给药可能会出现免疫原性或不良反应。

然而，Fc融合蛋白技术具有与HSA融合蛋白技术完全不同的机制，应用更为成熟和广泛。Fc融合蛋白的治疗性应用自1989年抑制HIV-1感染的CD4-Fc融合蛋白被首次报道以来在医药学领域引起广泛关注。任何具有蛋白功能的片段，如与细胞表面受体相互作用时激活的配体、病原体抗原片段或识别Fc融合蛋白作用位点的“诱饵”蛋白均可作为Fc融合蛋白的融合对象。大多数情况下，融合配体具有显著的治疗潜力，其与IgFc结构域相连接，从而赋予Fc融合蛋白生物及药理特性的更多获益。

新型长效rhG-CSF集优势于一身，应时而生

艾贝格司亭α是我国自主研发的生物创新药，基于Fc融合蛋白技术，由CHO细胞表达的 rhG-CSF二聚体，与天然人内源性G-CSF更类似，具有高稳定性、低免疫原性，作用更强。

采用Fc融合蛋白取代PEG，有效避免二代长效PEG-G-CSF产品可能的疗效欠佳和致敏问题。Fc融合蛋白设计既实现了半衰期的延长，又可避免G-CSF活性位点被PEG包裹而影响功能蛋白活性，从而实现长效、强效。此外，同时携带两个G-CSF分子，增大与受体的结合概率，将中性粒细胞从骨髓驱动到血液循环。

采用中国仓鼠卵巢细胞进行生产，哺乳动物细胞表达体系可有效进行翻译后修饰加工，蛋白产物更加接近人体天然G-CSF，活性更好，不容易引起过敏反应。另外，艾贝格司亭α使用更为安全、刺激性小的吐温20代替吐温80，有效避免吐温80可能诱发的过敏反应。

在GC-627-05研究中，艾贝格司亭α注射液展现出更优于培非格司亭的趋势，化疗后期仍可持续有效降低重度中性粒细胞减少的发生率，第3-4周期的4级中性粒细胞减少症的平均持续时间及发生率均低于培非格司亭，发生率仅为2.6%和1.6%。

此外，艾贝格司亭α注射液，预充式注射器给药，使用便捷，治疗依从性高。国际III期GC-627-04研究、GC-627-05研究均显示，艾贝格司亭α注射液20mg在化疗结束后24h给药安全有效，是中国唯一有两项大型全球III期临床研究数据证明，化疗结束后24h给药安全有效的G-CSF。

参考文献

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[2]EylesJL, RobertsAW, MetcalfD, et al. Granulocyte colony-stimulating factor and neutrophils: forgotten mediators of inflammatory disease[J]. Nat Clin Pract Rheumatol, 2006, 2(9):500-510. DOI：10.1038/ncprheum0291.
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责任编辑：肿瘤资讯-小编
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