食管癌是中国发病率和死亡率均较高的恶性肿瘤，虽然治疗模式多样但总体5年生存率较低。随着食管癌手术术式的革新、放疗靶区及技术的进步、化疗药物和方案的优化以及靶向和免疫治疗的加入,使食管癌患者在保证生存质量的前提下,获得了更长生存。为持续追踪食管癌治疗模式变化、同步食管癌诊疗进展、深入探讨临床实践难热点问题，“H食光对话”系列栏目应运而生，本期讨论特邀江苏省肿瘤医院内科主任曹国春教授担任主持专家，郑州大学第一附属医院肿瘤科主任王峰教授和山东第一医科大学附属省立医院肿瘤放疗科主任杨哲教授共同组成专家团。三位专家齐坐镇，围绕晚期食管癌免疫治疗实践争议及进展各抒己见，进一步深化食管癌免疫治疗学术交流。
生物标志物有迹可循，精准免疫治疗再进一步
曹国春教授：食管癌免疫治疗筛选优势人群，您会倾向于选择哪种PD-L1表达测量方法作为参考？CPS, TPS,TAP或者其他指标？
王峰教授: 食管癌作为我国主要的恶性肿瘤之一，对国民健康构成了严重威胁。根据流行病学数据，我国食管癌的发病率占全球总数的一半以上[1]。在现行的食管癌防治策略下，早期诊断率依然偏低，导致大多数患者在确诊时已处于中晚期。这一病期的患者预后普遍不佳，且传统的治疗方法，如手术和放化疗，对提高患者生存率的作用有限，现已接近治疗瓶颈。值得庆幸的是，近年来免疫疗法兴起为食管癌患者带来新的希望。特别是以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗，全面开启了食管癌治疗的新纪元。KEYNOTE-180研究和KEYNOTE-181研究[2,3]揭示了PD-1单抗在食管癌治疗中的有效性。KEYNOTE-181研究通过与传统化疗的对比研究，明确表明PD-1单抗在特定患者群体中具有显著的疗效优势。特别是在以PD-L1表达为生物标志物，以CPS评分为10作为cut-off值时，CPS评分≥10患者表现出显著获益。
因此，免疫检查点抑制剂在食管癌治疗中的应用迅速从二线推进至一线。然而，整体研究显示，如果不进行精确的患者筛选，治疗获益的人群将非常有限。因此，精准医疗在免疫治疗领域越来越受到重视。目前，PD-L1表达水平是临床上最可行的生物标志物检测方法。关于PD-L1表达的检测的方法，现在有多种，包括CPS，TPS以及TAP方法。在探索不同的PD-L1检测方法方面，首先在肺癌上应用TPS方法，并取得良好效果。但在胃癌上，TPS方法效果不佳。深入研究后发现，肿瘤微环境中不仅肿瘤细胞本身表达PD-L1，免疫细胞（如淋巴细胞、巨噬细胞）也表达PD-L1。因此，通过综合考虑所有PD-L1阳性细胞，提出了新的检测方法，即CPS评分，这在胃癌治疗中显示出较高的预测价值。
在食管癌领域，也借鉴了CPS评分方法。鉴于我国食管癌以鳞状细胞癌为主，且PD-L1表达水平普遍较高，因此目前临床试验中常用CPS评分来检测PD-L1表达。大型临床研究，如KEYNOTE-590研究和ASTRUM-007研究[4,5]，均采用了此方法。
杨哲教授：在我国食管癌的治疗和研究领域，PD-L1表达的测定方法一直是临床决策的关键因素之一。根据我国临床病理专家的共识，CPS作为检测PD-L1表达的首选方法，被强烈推荐。而TPS尽管在某些研究中应用，但目前并不作为主要推荐的检测手段。
此外，除了CPS和TPS外，专家共识还提及了错配修复缺陷（dMMR）和高微卫星不稳定性（MSI-H）作为免疫治疗预测标志物的可能性。虽然这些标志物的推荐程度相对较弱，但它们在精准医疗和个体化治疗策略中仍具有一定的应用价值。
具体到重要的临床研究，例如ESCORT-1st研究和CheckMate-648研究[6,7]，主要采用TPS作为PD-L1表达的评估标准。而KEYNOTE-590研究、ORIENT-15研究[8]以及斯鲁利单抗的ASTRUM-007等研究，则优先采用CPS作为评估标准。这反映了在临床研究和实践中，对PD-L1表达评估方法的选择存在一定的差异性，但CPS作为更为常用的评估工具，已在食管癌的免疫治疗领域得到了广泛认可。
因此，在临床实践中，虽然CPS是主流的PD-L1表达检测方法，但根据具体的研究设计和治疗目标，TPS仍有其应用空间。
曹国春教授总结：在免疫治疗领域，PD-L1表达的检测，无论是通过TPS还是CPS方法，确实在一定程度上与免疫治疗的疗效相关。然而，我注意到即便在PD-L1表达阴性的情况下，有些患者对免疫治疗仍表现出积极反应。这一现象提示我们，单纯依据PD-L1表达的阴性结果可能不足以全面评估患者对免疫治疗的响应。
值得强调的是，PD-L1表达具有显著的时间和空间异质性。不同的治疗阶段，例如治疗的早期与晚期，PD-L1的表达情况可能存在显著差异。此外，在原发肿瘤部位与转移部位的PD-L1表达也常常不同。因此，我倾向于将PD-L1表达的“阴性”结果看作是条件性的，可能在进行更详细、更全面的检测后，这些患者的PD-L1表达状态会被重新定义为阳性。
鉴于目前缺乏普遍认可的、标准化的生物标志物，PD-L1的表达检测方法，包括CPS、TPS，以及TAP等，都成为我们在临床实践中可行的选择。不过，这些方法虽有助于我们对患者的治疗策略进行初步判断，但在未来，我们仍需探索更加精准、综合的生物标志物评估方法，以更好地指导临床治疗决策。
PD-L1高表达患者更易获益，免疫疗效或受多维影响
曹国春教授：您是否认可PD-L1表达越高，免疫效果越好？
王峰教授：在我国食管癌治疗，特别是食管鳞癌的临床实践中，我们观察到PD-L1表达率相对较高，阳性率大约在50%左右。临床经验表明，免疫评分越高，疗效通常越好。然而，不同的临床试验所展示的结果并不完全一致，尽管一个普遍的趋势是PD-L1表达越高，疗效相对更佳。
目前在国际上针对晚期食管癌一线治疗，有七项大型随机对照试验（RCT）。这些研究所采用的PD-L1表达检测平台和评价方法并不统一，因此目前出现了多项荟萃分析。根据临床经验，我个人更倾向于采用CPS评分。例如，在ASTRUM-007研究中，黄镜教授采用了CPS评分，以1作为cut-off值。再如KEYNOTE-590研究采用10作为cut-off值，而CheckMate-648研究在事后分析中，也以CPS作为相应的检测发现随着PD-L1表达的提高，疗效更好。然而，今年的ESMO会议上，KEYNOTE-811研究数据显示，对于PD-L1表达阴性（小于1）的患者，可能无法从靶向联合化疗再联合免疫中获益。
目前，还没有大型三期临床试验专门针对PD-L1表达阴性患者进行单独研究。未来，期待有更多的临床试验能够提供更详细的数据，以便更准确地了解PD-L1表达阴性患者是否能从免疫联合化疗中获益。
此外，在肺癌治疗中，有研究显示PD-L1表达越高，疗效确实越好。但在食管癌治疗中，情况稍有不同。我们观察到，即使PD-L1表达CPS评分达到10以上的患者疗效很好，但这并不意味着表达越高越好。有的评分高达90，但在应用免疫检查点抑制剂后，虽然反应率高，持续时间却很短。
这可能是因为PD-L1表达阳性预示着肿瘤具有较强的免疫逃逸状态，表明肿瘤的恶性程度较高。因此，虽然免疫检查点抑制剂能激活T细胞进行特异性免疫杀伤，但PD-L1表达率越高的肿瘤背后的生物学机制可能更为复杂。这意味着肿瘤的生物行为和预后并不一定太好。事实上，在其他瘤种如肺癌中，我们也观察到驱动基因阳性的患者即使PD-L1表达率很高，免疫治疗效果也可能较差。因此，在食管癌治疗中，我们认为PD-L1表达率并非越高疗效就越好，可能还存在其他内在机制的影响。
杨哲教授：在讨论PD-L1表达与免疫治疗疗效的关系时，我持肯定态度。从KEYNOTE-590和CheckMate-648的数据来看，PD-L1表达阴性的患者在接受免疫联合化疗时基本没有获益。此外，ASTRUM-007研究中，CPS超过10的患者在接受免疫联合化疗后，其整体生存期（OS）达到18.6个月，而CPS在1到10之间的患者，其OS为14.6个月。因此，我认为PD-L1表达越高，使用免疫治疗的疗效越好。
曹国春教授总结：在临床实践中也遇到过类似的情况，即CPS评分高达90的患者在接受免疫治疗后疗效并不理想。因此，虽然存在一个确定的CPS评分的cut-off值，显示肿瘤为PD-L1阳性，从而使患者可能从免疫治疗中获益，但并不意味着PD-L1表达越高疗效就一定越好。
我们可以从一些随机临床对照研究中观察到这一点。例如，在RATIONALE-306研究中，CPS评分大于10和小于10的患者间的疗效基本相似。此外，在我们的ORIENT-15研究中，除了CPS评分小于1的患者基本不获益外，其他患者普遍获益。然而，疗效的提升并不随CPS表达量的增加而线性增加。这意味着客观缓解率（ORR）和OS并不一定随着CPS评分的升高而显著增加，可能还有其他因素在其中起作用。因此，我认为，在确定的CPS评分cut-off值基础上，可以划分有效与无效的治疗反应。但随着CPS表达的增加，疗效可能会有所提高，但并非总是如此。
免疫方案方兴未艾，有望为PD-L1表达阴性患者带来生存获益
曹国春教授：您是否会依据CPS检测结果来决定是否为食管癌患者处方PDx产品？如果会，那您会考虑哪一cutoff值作为标准，是CPS≥10， CPS≥ 5，或是CPS≥ 1？
王峰教授：当前所用的PD-L1表达检测方法正趋于成熟，但鉴于我国地域广阔且各个医院的医疗资源不均，PD-L1表达检测存在一定的方法异质性。因此，标准化这一检测过程是非常必要的。此外，由于肿瘤的时空异质性，单一的组织样本可能无法全面反映肿瘤的整体状况。国内的一些临床研究如ESCORT-1st，JUPITER-06[9]，ORIENT-15，以及RATIONALE 305[10]等研究展示出检测平台的不一致性。这些研究中，所使用的免疫检查点抑制剂联合化疗方案也不尽相同，导致在PD-L1表达检测判断上存在一定的不一致性。
但是整个来说，尤其是在CheckMate-648研究的事后分析中，发现如果以10作为cut-off值来筛选患者，可能会导致许多患者被排除在外。而后续分析显示，如果以1作为cut-off值，可以筛选出约85%的阳性患者。尤其是对于PD-1单抗联合CF方案和TP方案，不同cut-off值选择带来的最终的疗效，无论是近期还是远期生存，均完全不一致。
因此，我个人认为在中国进行精准免疫治疗时，CPS评分以1作为cut-off值是非常合适的。ASTRUM-007研究证实，以1作为cut-off值可以筛选出大量患者，且整体人群都从免疫联合化疗中获益。即使亚组分析显示以10作为cut-off值，获益可能更多，但是对于PD-L1表达阴性的患者，许多研究尚未公布详细数据。
在临床上，对于PD-L1表达阴性的患者是否推荐使用PD-1单抗，我们目前的态度是肯定的。这一观点基于多项大型RCT结果，这些研究的主要终点是全人群，因此治疗的获益人群广泛。此外，由于我国医保政策较为优惠，PD-1单抗的价格相对低廉，这对阴性患者来说是一个不容错过的治疗选择。同时，免疫检查点抑制剂的毒副反应相对较低，三级以上的毒副反应不超过20%，因此值得在临床一线尝试。
杨哲教授：关于PD-L1阴性患者是否使用免疫治疗，国际上存在分歧。美国FDA批准的是针对食管癌全人群，而欧洲EMA仅批准PD-L1阳性患者使用免疫治疗。NCCN推荐全人群使用免疫治疗，特别是对于高表达患者。而ASCO对于CPS为0、TPS为0的食管癌患者并不建议增加免疫治疗。
在学术上，也存在争议。例如，JAMA Oncology上的Meta分析显示，使用TPS评估PD-1表达时，PD-1阴性的患者用免疫治疗不获益。而徐瑞华教授的荟萃分析则显示，PD-1阴性的患者在接受免疫联合化疗时也能获益。
导致这些结果的原因可能是PD-L1表达的异质性、不同的检测方法及PD-L1表达的动态变化等。此外，不同的治疗方案、患者群体和与免疫药物配合的化疗药物可能也会影响结果，这些问题都值得我们深入探讨。
曹国春教授总结：关于PD-L1表达的问题，首先是检测的标准化非常重要。期待国家能制定实验室标准来确保每个患者检测的准确性。同时，PD-L1表达的时空异质性，如在不同时间点、原发灶与转移灶的表达差异，也是值得关注的问题。
至于阴性患者是否使用免疫治疗，根据我国的指南和大型RCT结果，适应症包括全人群。因此，在临床上，我们可以根据循证医学证据，为PD-L1表达阴性的患者提供免疫联合化疗治疗。加上医保的支持，我们可以根据临床经验和指南为阴性患者提供免疫治疗。
免疫治疗全局“加法”/“减法”多点探寻，助力食管癌治疗瓶颈突破
曹国春教授：免疫治疗给抗肿瘤事业带来了全新的面貌，您觉得未来还有没有可能出现一种治疗模式是可以超越免疫治疗的?是哪一种治疗模式?
王峰教授：现已进入食管癌免疫治疗的新时代，但在迎接新机遇的同时也伴随着新挑战。免疫治疗的引入显著延长了晚期食管癌患者的生存期并提高了生活质量。然而，当前的化疗联合免疫治疗（化免）为晚期食管鳞癌患者带来的生存期仍然不足20个月，与我们的治疗目标还有较大差距。不是所有患者都能从免疫治疗中获益，因此精准免疫治疗的路径至关重要，我们需要筛选出能从免疫治疗中获益的人群，并对其他群体进行单独研究。因此，未来生物标志物的研究非常关键。
我还想强调的一个方向是在现有化免基础上的治疗水平提升。当前正在尝试在化免基础上联合新药物，如抗血管生成药物和其他新靶点，形成四药联合治疗模式。一个有希望的方向是在化免基础上联合多靶点抗VEGF或TKI药物，如LEAP-014研究。该研究在ESMO会议上报告的初步数据显示了积极的结果，我们期待这些研究能转化为远期生存的改善。
另一方面，我们也在探索如何减少治疗的副作用。目前化免的三级以上毒副反应率仍然较高，所以我们也在研究如何在保持疗效的同时降低毒性。ALTER-E003研究[11]采用去化疗的安罗替尼联合TQB2450，显示出ORR接近70%，PFS超过10个月，且三级以上毒副反应仅为22%，这对于改善患者的耐受性和治疗完成度非常重要。
此外，我们面临的另一个挑战是继发耐药。许多患者在化免治疗后会出现耐药，这在临床上是一个巨大的难题。我们正在尝试新的治疗方法和模式，例如在免疫治疗基础上联合新药物，如抗血管生成的TKI类药物，以及其他靶点如TIGIT、LAG-3、TIM-3、TGFβ抑制剂等。期待看到基于精准检测后的联合治疗探索的临床试验结果。
随着科技的发展，我们在治疗模式上也在进行广泛探索。一个重要的领域是针对食管癌的抗体-药物偶联物（ADC）药物的开发，如针对TROP2等靶点的ADC。此外，细胞治疗如CAR-T治疗，以及新的靶点和溶瘤病毒也是未来的重要研究方向。我们可以期待未来治疗模式和方法会更加多样化。
杨哲教授：我对王峰教授在ESMO会议上呈现的关于去化疗研究特别感兴趣，特别是那些将抗血管药物与PD-1结合使用，取得显著疗效的研究。这无疑代表了一个重要的研究方向。目前，对于晚期食管癌，免疫联合化疗的确已经取代了单纯的化学治疗。从KEYNOTE-590和CheckMate-648等几项大型研究的数据来看，无进展生存期（PFS）基本在6到7个月左右。这些研究的12个月PFS率大约为25%，这意味着约有四分之三的患者在接受免疫治疗一年内会出现疾病进展。这样的疗效远不能满足临床需求，因此必须寻求超越当前标准治疗的新方法。
在探索新方向方面，我作为一名放疗科医生，对放疗在晚期食管癌治疗中的潜在作用感兴趣。今年ESMO会议上有研究表明，将放疗纳入食管癌治疗模式可以延长OS。这是一个值得关注的方向。此外，我对当前热门的双抗药物在食管癌治疗中的潜在突破也十分关注。诸如TIGIT、LAG-3等新靶点，虽然目前的研究尚处于早期阶段，但它们是值得我们密切关注的方向。
总之，虽然目前的标准治疗仍然是免疫联合化疗，但我们正面临潜在的治疗策略突破。至于具体的治疗策略将如何发展，这是我们需要持续关注的问题。目前，很难给出一个确定的答案。
曹国春教授总结：精准免疫治疗至关重要。未来的突破方向应该集中于找到有效的生物标志物，从而能够准确筛选出能从免疫治疗中获益的优势人群。其次，我们需要在免疫治疗的基础上进行“加法”和“减法”。加法指的是在免疫治疗基础上加入抗血管生成药物、抗EGFR药物和其他新靶点药物。减法则是在提高疗效的同时减少毒副反应，比如通过去化疗化或减化疗化的方式，以确保患者在获得疗效的同时减轻其所承受的副作用。第三点是关注免疫治疗中的耐药问题，包括先天性耐药和治疗过程中由免疫编辑导致的耐药。我们需要探索更多的解决方案，比如使用新的靶点药物、跨线治疗、改变肿瘤微环境，将“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”，以恢复对免疫治疗的响应。此外，包括放疗的联合应用，以及细胞治疗、溶瘤病毒治疗等新兴疗法，这些都可能为食管癌患者带来更好的生存、更好地获益和更高的生活质量。
食光总结
曹国春教授：很高兴今天和两位专家一起参与【H食光对话】，希望我们的探讨与交流能为食管癌领域的青年一代医师作出指导与参考，让食管癌的治疗更加精准、更加个体化，让我们一起期待食管癌治疗美好明天的到来！
1. H Sung, J Ferlay, RL Siegel, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021.
2. ShahMA, Kojima T, Hochhauser D, et al. Efficacyand Safety of Pembrolizumab for Heavily Pretreated Patients With Advanced, MetastaticAdenocarcinoma or Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus: The Phase 2KEYNOTE-180 Study. JAMA Oncol. 2019;5(4):546-550.
3. Chen J et al., Pembrolizumab versus Chemotherapy in Patients with Advanced/Metastatic Adenocarcinoma or Squamous Cell Carcinoma of the Esophagus as Second-line Therapy: Analysis of the Chinese Sub-group in KEYNOTE-181, Abstract, 2019 ESMO
4. Kato K, Sun J-M, Shah MA, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus chemotherapy as first-line therapy in patients with advanced esophageal cancer: the phase 3 KEYNOTE-590 study[J]. Ann Oncol. 2020;31(suppl 4):S1192-S1193.
5. Song,Y.,Zhang,B.,Xin,D.et al.First-line serplulimab or placebo plus chemotherapy in PD-L1-positive esophageal squamous cell carcinoma: a randomized, double-blind phase 3 trial.Nat Med(2023).
6. Laercio Lopes DaSilva, Pedro Nazareth Aguiar Jr,; Gilberto de Lima, et al. Immunotherapy for Advanced Esophageal Squamous Cell Carcinoma—Renewed Enthusiasm and a Lingering Challenge. JAMA Oncology. doi:10.1001/jamaoncol.2021.4410
7. Doki Y, Ajani JA, Kato K, et al. Nivolumab Combination Therapy in Advanced Esophageal Squamous-Cell Carcinoma. N Engl J Med. 2022 Feb 3;386(5):449-462. doi: 10.1056/NEJMoa2111380.
8. 2. Lu Z, Wang J, Shu Y, et al. ORIENT-15 study group. Sintilimab versus placebo in combination with chemotherapy as first line treatment for locally advanced or metastatic oesophageal squamous cell carcinoma (ORIENT-15): multicentre, randomised, double blind, phase 3 trial. BMJ. 2022 Apr 19;377:e068714.
9. Wang ZX, Cui C, Yao J, et al. Toripalimab plus chemotherapy in treatment-naïve, advanced esophageal squamous cell carcinoma (JUPITER-06): A multi-center phase 3 trial. Cancer Cell. 2022 Mar 14;40(3):277-288.e3. doi: 10.1016/j.ccell.2022.02.007. Epub 2022 Mar 3. PMID: 35245446.
10. 2023 ESMO.Abstract LBA80.
11. Yang X, Meng X, Hong Y, et al. Anlotinib combined with TQB2450 (PD-L1 blockade) as first-line treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma (ESCC): A single-arm, multicenter, open-label phase II clinical trial. J Clin Oncol. 2023. 41: 377-377.
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