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以临床需求为核心，探索晚期食管癌免疫治疗的优化选择

2023年12月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

免疫治疗的突破性进展革新了晚期食管癌的治疗格局，同时也对治疗目标提出了更高要求。以临床需求为核心，积极探索可减轻症状、长期控瘤、延长生存期以及改善生活质量的临床优选方案成为当务之急。舒格利单抗作为全球首个在不可手术切除的局晚期、复发或转移性食管鳞癌（ESCC）治疗中取得阳性结果且唯一*获批ESCC一线治疗的PD-L1单抗，在GEMSTONE-304研究中表现出的高缓解率、长生存、安全性良好，以及更高性价比，使其成为晚期ESCC一线治疗的优选免疫药物。

革旧鼎新，晚期食管癌的治疗已进入免疫时代

我国食管癌的发病率和死亡率居高不下，疾病负担重。根据2023年国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院公布的数据，2016年我国新发食管癌病例达到25.25万例，死亡病例为19.39万例。全球近一半的食管癌发病和死亡病例发生在我国，疾病负担高于其他高发国家。51.7%的食管癌患者在确诊时已处于III期或IV期，而这两个阶段的患者5年生存率分别仅为12.9%和7.5%，因此，晚期食管癌患者面临高死亡风险，且风险比早期食管癌增加了92%。晚期食管癌的治疗成为我国临床医生关注的重点。

长期以来传统化疗在晚期食管癌治疗中占据主导地位，但其疗效有限且副作用较大。自2017年开始，随着多个二线及以上、一线免疫单药或免疫联合化疗III期临床研究取得阳性结果，免疫治疗已被证实在晚期食管癌患者中有显著疗效，并逐渐改变了晚期食管癌的治疗格局。国内外权威指南如美国国立综合癌症网络（NCCN）和中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南均推荐以免疫治疗为基础的方案作为晚期食管鳞癌（ESCC）的主要治疗选择，这意味着晚期食管癌的治疗已进入免疫时代。

晚期食管癌进入免疫治疗时代推动治疗目标的提高

免疫治疗方案改写了食管癌的治疗范式，与传统标准治疗方式如放疗、手术和化疗相比，免疫治疗显著提高了晚期食管癌患者的生存期。然而，治疗食管癌不仅仅是要延长生存期，还要同时兼顾肿瘤控制以及改善生活质量。通常，食管癌患者在肿瘤生长的过程中会面临进行性吞咽困难等常见症状，这可能导致患者无法进食，出现营养不良和心理问题等。因此，对于这类患者而言，药物的缩瘤效果至关重要。

我国学者进行的一项系统性分析，涵盖了17项临床研究，旨在评估不同治疗方案对于晚期和转移性食管癌患者的有效性和安全性。研究结果表明，免疫治疗时代下，晚期ESCC患者的中位总生存期（mOS）显著延长。然而，值得注意的是，部分免疫联合化疗方案可能会影响治疗的安全性。根据《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，药物的不良反应不仅会影响患者的治疗依从性，增加治疗负担，影响生活质量，还可能导致治疗减量或终止，从而影响最终疗效，或使患者失去治疗机会。此外，药物安全性问题还会进一步加重食管癌患者的经济负担，根据我国国家癌症中心发布的数据，食管癌患者的经济负担在常见癌种中排名第二，仅次于大肠癌。

因此，随着食管癌免疫治疗时代的到来，其治疗目标也在不断提高。当前晚期食管癌的治疗目标包括减轻症状、长期控瘤、延长生存期以及改善生活质量。理想情况下，食管癌治疗药物应该更好地满足这些治疗目标，同时降低患者的经济负担。

舒格利单抗具备多重优势，为晚期食管鳞癌一线治疗的优选免疫药物

随机、双盲、多中心、安慰剂对照III期注册性临床试验——GEMSTONE-304研究评估了舒格利单抗联合FP化疗方案（氟尿嘧啶+顺铂）一线治疗不可切除局晚期、复发或转移性ESCC的疗效和安全性。该研究达到主要终点，舒格利单抗成为全球首个在不可手术切除的局晚期、复发或转移性ESCC中取得阳性结果的PD-L1单抗。舒格利单抗通过其独特而创新的双重作用机制，其一是通过抗体Fab段结合肿瘤细胞表面的PD-L1，阻断PD-1/PD-L1信号通路，增强T细胞的抗肿瘤活性。其二是通过抗体Fc段与巨噬细胞表面的FcγR结合，激发抗体依赖的细胞介导吞噬作用（ADCP），诱导巨噬细胞进一步杀伤肿瘤，最终带来了更强免疫疗效。

高缓解：ORR高达60.1%

舒格利单抗治疗组的客观缓解率（ORR）达到60.1%，与单纯化疗组相比显著提高（60.1% vs. 45.2%, P=0.0011）。此外，舒格利单抗治疗组的缓解持续时间（DoR）为6.01个月，较单纯化疗组的4.47个月更长（图1）。高缓解带来了患者症状的减轻，进而实现了长期控瘤。

图1 GEMSTONE-304研究ORR和DoR

长生存：mOS显著延长至15.3个月

舒格利单抗治疗组的mOS显著延长至15.3个月（95%CI：13.3~17.1个月），与单纯化疗组的11.5个月（95%CI：9.9~13.4个月）相比，显著延长，且降低死亡风险30%（HR=0.70, P=0.0076）（图2）。在不同亚组分析中，舒格利单抗治疗组均表现出优异的生存获益，无论PD-L1表达水平如何，所有患者均从中获益，甚至在高龄、体力评分差且具有转移性疾病的特殊类型患者中，mOS均超过13个月。

图2 GEMSTONE-304研究OS

与单纯化疗组相比，舒格利单抗治疗组的中位无进展生存期（mPFS）显著延长，降低了疾病进展或死亡风险33%（HR=0.67, P=0.0002）（图3）。具体而言，舒格利单抗治疗组的mPFS为6.2个月（95%CI：5.7~6.9个月），而化疗组的mPFS为5.4个月（95%CI：4.9~5.8个月）。舒格利单抗治疗组在不同预设亚组中均观察到了PFS获益。在PD-L1高表达患者中，mPFS达到7个月以上，获益更佳。

图片3.png 图3 GEMSTONE-304研究PFS

安全性良好：≥3级TRAE发生率更低

舒格利单抗是唯一全人源、全长的IgG4抗PD-L1单抗，发生免疫原性的风险低、免疫相关不良反应风险更低。根据GEMSTONE-304研究的结果，舒格利单抗治疗组与单纯化疗组的TEAE和TRAE发生率相似。两组最常见的任何药物相关的TEAE为贫血、恶心、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低和呕吐。舒格利单抗治疗组未检测到新的安全性信号，≥3级任意药物相关TEAE发生率为51.3%，与单纯化疗组相当。在免疫相关TEAE方面，≥3级的发生率仅为5.7%，进一步证实了舒格利单抗的良好安全性。

*截止到2023年12月

责任编辑：Marie
排版编辑：YJK