转移性结直肠癌的后线治疗用药不多，指南推荐TAS-102、瑞戈非尼及呋喹替尼。近年来，相关临床研究的开展为患者带来了更多新治疗方案的尝试，也获得了从多线治疗中获益的机会。本期病例分享带来一例直肠腺癌伴同时性多发肺转移病例，患者历经两次临床研究超四线治疗，其中接受TAS-102+贝伐珠单抗获益超15个月。
中山大学医学博士
浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科主治医师
参与多项国际及国内多中心I-III期临床试验
主持并参与多项国家及省自然基金，发表SCI论文数篇、国内核心期刊多篇
基本信息：
患者男，57岁，既往史、个人史、婚育史、家族史无特殊。
诊疗经过：
2018-11 患者因“1月余前无明显诱因下出现大便变细、难排，伴下腹部胀痛”至当地医院就诊，肠镜示直肠癌，结肠多发腺瘤。病理提示直肠腺癌。肺部CT提示转移瘤待排。
2018-11-15 胸部平扫CT示：两肺多发结节，转移性肿瘤考虑。
2018-11-19 于我院就诊。腹部增强CT示直肠与乙状结肠交界处右侧肠壁增厚，肿瘤考虑，周围多发淋巴结肿大。
2018-11-19 肿瘤标志物未见明显升高。
2018-11-21 PET-CT示直肠上段肠壁不规则增厚，FDG代谢增高，伴浆膜层侵出可能；骶前区多枚稍大淋巴结，FDG代谢明显增高，考虑淋巴结转移；双肺多发大小不等结节影，FDG代谢不同程度增高，考虑肺内多发转移。
2018-11-22 直肠增强MR示中高位直肠癌，T3N2a，CRM(-)，EMVI(+)。
图1. 患者基线影像学检查结果
初步诊断：
2018-11-22 我院病理会诊：（直肠）腺癌。
免疫组化：MSH2（+），MSH6（+），MLH1（+），PMS2（+）。
临床诊断：直肠腺癌伴同时性多发肺转移（cT3N2aM1b IVB期 pMMR）
一线治疗：
肿瘤外科评估患者暂无手术指征，遂行姑息性化疗。
完善基因检测示KRAS突变，NRAS、BRAF未见突变。
2018-11-27起行CapeOX+Bev方案（奥沙利铂140mg d1+卡培他滨1500mg bid d1-10+贝伐珠单抗300mg d1；每两周重复）化疗。
2019-1-23 化疗4周期后复查，全腹CT平扫+增强示直乙交界处肠壁环周增厚伴强化，周围多发淋巴结肿大，较前缩小。
胸部CT示两肺散在小结节。
图2. 疗效评估：2018-11-15（上）对比2019-1-23（下）
2019-4-13 治疗13周期后复查PET-CT示，直肠上段病灶与基线期相比，病灶明显缩小，代谢明显减低，未见明显淋巴结肿大及异常局灶性FDG代谢增高。双肺多发转移瘤病灶明显缩小，代谢明显减低，考虑治疗后绝大部分肿瘤活性已明显受抑制。
图3 . PET-CT复查：2018-11-21（左）对比2019-4-13（右）
疗效评估：good PR
手术治疗：
经多学科评估后，考虑行根治性切除。
2019-5-22行经腹直肠癌根治术（Dixon术）+回肠造瘘+肠粘连松解术。
术后病理示：（直肠癌根治标本）溃疡性中分化腺癌；浸润深度：粘膜层；转移情况：自检肠周淋巴结7枚未见癌转移。
病情变化：
2019-10-17 复查肺部CT示右上肺门处占位，炎症考虑，肿瘤待排。
图4. 2019-10-17 胸部CT
2019-10-18 支气管镜示右上后段亚支开口新生物。
2019-10-19 行PET-CT检查示，右肺上叶后段肺门旁结节，形态不规则，代谢增高，考虑恶性病变可能。
图5. 2019-10-19 PET-CT
2019-10-23 支气管镜病理示：粘膜内见少量腺癌浸润，P40(-)，CK7(-)，TTF-1(-)，NapsinA(-)，CK20(+)，CDX2(+)，结合病史及免疫组化符合肠腺癌转移。
二线治疗：
考虑患者复发，与一线治疗及手术相隔不足6个月。
2019-10-25 起行伊立替康+雷替曲塞+贝伐珠单抗（伊立替康300mg+雷替曲塞3.3mg+贝伐珠单抗300mg d1；每2周重复）方案二线化疗。
2019-12-31 治疗4周期后复查胸部CT，疗效评估SD。
2020-3-24 治疗8周期后复查胸部CT，示右上肺近肺门处占位伴远端阻塞性改变，转移考虑，较前明显增大。疗效评估PD。
二线治疗总结，最佳疗效SD，PFS 6月。
图6. 2020-3-24 胸部CT
三线治疗：
2020-4-23 入组呋喹替尼联合GB226(PD-1单抗)临床试验。
2020-8-13 治疗4周期后复查胸部CT，疗效评估缩小SD。
图7. 2020-8-13 胸部CT
2021-3-25 治疗13周期后复查胸部CT，示右上肺近肺门及左肺下叶病灶均较前增大。疗效评估PD。
三线治疗总结，最佳疗效缩小SD，PFS 11.2月。
图8. 2021-3-25 胸部CT
四线治疗：
2021-3-25起行TAS-102+贝伐珠单抗（TAS-102 55mg bid d1-5，d8-12+贝伐珠单抗300mg d1，d15；每4周重复）。
2021-5-21 治疗2周期后复查胸部CT，疗效评估SD。此后复查左肺下叶病灶持续缩小。
图9. 2021-5-21 胸部CT
2022-5-3 治疗12周期后复查胸部CT，疗效评估SD。
图10. 2022-5-3 胸部CT
2022-7-4 复查胸部CT，示右肺门病灶较前增大。
四线治疗总结，最佳疗效缩小SD，PFS 15.5月。
图11. 胸部CT：2022-5-3（左）对比2022-7-4（右）
2022-7 行局部姑息性放疗。
2022-11 复查CT示肺部病灶基本稳定；左肾上腺增粗，转移不能除外。
图12. 2022-11-7 腹部CT
后续治疗：
2022-11-15 起行CapeOX+贝伐珠单抗治疗4周期。
2023-3复查示左肺病灶及左侧肾上腺增粗较前增大，疗效评估PD。
2023-3-14筛选并入组SMET-12临床研究（EGFR-CD3双抗）。
2023-5-8 复查示右肝新发病灶，疗效评估PD。
2023-5起，口服瑞戈非尼，并行肝转移灶射频消融治疗，拟后续对左肺及左肾上腺病灶行局部姑息放疗。
专家点评
浙江省肿瘤医院 肝胆胰胃内科
中国抗癌协会肿瘤肝脏病学专业委员会委员
中国抗癌协会胃肿瘤整合康复专业委员会委员
浙江省医学会肿瘤营养与治疗学分会青委会副主委
浙江省数理医学学会胃癌专业委员会委员兼秘书
浙江省抗癌协会转移专业委员会委员兼秘书
浙江省抗癌协会胃癌专业委员青年委员
浙江省抗癌协会抗癌药物专业委员会临床肿瘤药学学组成员
浙江省数理医学学会盆腔整合医学专业委员会盆腔MDT学组委员
曾多次在胃癌、结直肠癌MDT比赛中获奖
参与国际及国内多中心临床研究近百项
该病例患者57岁，年龄适中，提供了确诊的病理报告，入院检查详尽，影像检查报告完整呈现，免疫组化结果细致。在无手术指征的情况下，转入内科行姑息化疗符合治疗规范。在补充基因检测提示KRAS突变后，开始行CapeOX+Bev方案治疗，治疗流程严谨，用药剂量准确，2个月后复查增强CT，6个月后复查了PET-CT，符合肿瘤姑息治疗随访要求。
一线治疗评估为PR的情况下，积极开展MDT讨论，为患者争取到了手术的机会。术后随访复查时间间隔在规范治疗范围内，在发现患者肿瘤复发的情况下，行二线伊立替康+雷替曲塞+Bev方案化疗，用药方案及用量符合指南推荐，后续的影像复查时间间隔适中。在治疗评估为PD的情况下及时更改为三线靶向+免疫方案治疗，再次进展后行TAS-102+Bev方案四线化疗，用药方案和剂量均符合指南推荐，在四线进展后再次入临床研究。
治疗期间，四线治疗接受的TAS-102+贝伐珠单抗获益最多，PFS达到15.5个月。TAS-102是获得指南推荐的转移性结直肠癌三线治疗标准用药[1]，其与贝伐珠单抗的联合使用在SUNLIGHT研究中曾报告了令人鼓舞的疗效。SUNLIGHT研究是一项国际多中心、前瞻性、随机对照、 III 期临床试验，旨在对比TAS-102+贝伐珠单抗对比TAS-102在既往接受过一线或二线系统化疗后进展的mCRC患者的疗效和安全性，在发表于NEJM的数据中[2]，TAS-102+贝伐珠单抗取得了10.3个月的中位OS，较TAS-102降低了39%的死亡风险（HR 0.61；95%CI，0.49-0.77；P<0.001），6个月和12个月的OS率分别达到 77% 和 43% ，且安全可耐受，没有治疗相关的死亡发生，显示了该方案在mCRC的三线及以后治疗中的应用潜力。
该病例截止目前整个治疗持续时间超3年8个月，过程中转化治疗和姑息治疗均严格按照指南推荐实施，多学科讨论的优势得到了充分展现。另外此病例内容完整，治疗思路清晰，整个治疗过程均表现为积极且严谨，在为患者争取到手术的机会的情况下，两次入组临床研究，极大地减轻了患者治疗过程中的经济负担，同时患者也获得了非常好的治疗获益，是标准治疗的典范病例，值得临床专家学习推广。
[1] CSCO结直肠癌诊疗指南（2023版）
[2] Prager G W, Taieb J, Fakih M, et al. Trifluridine–tipiracil and bevacizumab in refractory metastatic colorectal cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(18): 1657-1667.
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