结直肠癌容易发生骨转移、肺转移，导致患者的不良预后。对于转移性结直肠癌，一二线治疗以化疗联合抗血管靶向治疗为主，对于无法耐受化疗的患者，则可考虑三线治疗用药TAS-102单药或联合使用。本期病例分享带来一例无法耐受化疗的直肠腺癌患者，初始经新辅助治疗及手术后复发骨转移、肺转移，行TAS-102+贝伐珠单抗治疗生存已超1年，期间最佳疗效PR。
2016年毕业于中国医科 大学肿瘤学专业
博士研究生
盛京医院消化道肿瘤科
基本信息：
患者女，54岁，既往体健。
诊疗经过：
2018-9，患者因“便血1周”就诊于外院，外院肠镜示直肠溃疡型病变，病理提示直肠腺癌。
2018-9-10，直肠MR示直肠上段癌（T3b），疑存在癌结节及壁外血管侵犯。
图1. 患者基线直肠MRI
2018-9-10，颈椎CT+三维，示颈7椎体未见明确骨质破坏。
图2. 患者基线颈椎CT
2018-9-12，PET-CT示：直乙交界处占位，FDG代谢增高，符合恶性，请结合镜检及病理，另需注意邻近脂肪间隙受累、小淋巴结转移待除外；腹膜后多发淋巴结转移；颈7椎体放射性分布异常浓聚，密切随访。
图3. 患者基线PET-CT
2018-9-12，颈椎MR示椎体退变，颈3-6椎间盘突出。
图4. 患者基线颈椎MRI
初步诊断：
直肠癌，远处淋巴结转移，颈7转移不除外（KRAS、NRAS、BRAF、PIK3CA均野生型）。
经MDT讨论，考虑患者主要问题为①多发腹膜后淋巴结转移②直肠上段癌（T3b）。由于初始不可切除，建议行XELOX方案+西妥昔单抗靶向治疗，密切监测颈7椎体情况。
第一阶段治疗：
2018-9-14至2018-11-21，行XELOX方案化疗+西妥昔单抗靶向治疗4周期。
疗效评估：PR（直乙交界处肠管壁局灶增厚较前减轻，周围脂肪间隙较前清晰腹膜后淋巴结较前减小）
不良反应：时发心前区不适，心电图提示偶发室早。第二次MDT讨论考虑氟尿嘧啶类药物的心脏损伤，更改治疗方案。
图5. 疗效评估：2018-9-10（左）对比2018-11-19（右）
第二阶段治疗：
2018-12-4至2019-2-23，行四周期奥沙利铂+雷替曲塞联合西妥昔单抗治疗。
疗效评估：PR（直乙交界处管壁较前略减轻，周围脂肪间隙同前腹膜后淋巴结较前略缩小）
不良反应：I°末梢神经炎、皮疹
图6. 疗效评估：2018-11-19（左）对比2019-3-4（右）
图7.疗效评估
2018-9-5（左）：距肛门12cm见一溃疡型病变，占肠腔1/3圈，触之出血。病理示腺癌2019-3-6（右）：距肛门10cm见局部肠壁略变形，表面发白，起组织2块；病理示肠粘膜炎症改变。
图8. 疗效评估：2018-9-10（左）对比2019-3-4（右）
图9 . 2019-2-23 颈椎MRI示颈3-6椎间盘突出
手术治疗：
第三次MDT讨论，考虑患者经过8周期转化治疗，直肠病灶CR，腹膜后淋巴结PR，且腹膜后淋巴结几乎不再回缩，结合患者化疗耐受情况，考虑患者现为最佳手术时机，建议患者行直肠癌切除术+腹腔淋巴结清扫术，术中注意情况疗效异质性淋巴结。
2019-5-15行腹腔镜下直肠癌切除术，腹腔淋巴结清扫术（胰腺后方肿大淋巴结，腹腔干旁淋巴结）
术后病理示：直肠轻度慢性炎症改变，未见明显恶性成分（CR）；腹主动脉左侧淋巴结转移腺癌3/6；腹主动脉与腔静脉间淋巴结(上)1/1；腹主动脉与腔静脉间淋巴结(中)1/1；腹主动脉与腔静脉见淋巴结(下)见多个坏死钙化灶；其余各组淋巴结未见转移（0/3,0/2,0/1）；腹腔干淋巴结（胰腺后方肿大淋巴结）：副节瘤；
免疫组化：MLH1(+);PMS2(+);MSH2(+);MSH6(+)
术后分期：ypT0N0M1
图10 . 治疗过程中患者CEA变化曲线
辅助治疗：
由于患者创伤较大，身体恢复时间较长。
2019-7-15至2019-11-20，行奥沙利铂+雷替曲塞术后辅助化疗4周期，化疗结束后定期复查，病情稳定
2019-9-25行PET-CT复查，未见复发转移迹象。
病情变化：
2020-6 患者新发肩部不适，无肢体活动障碍，结合颈椎MRI，考虑转移瘤。
图11. 2020-6颈椎MRI，颈7椎体病理性压缩骨折，考虑转移瘤可能性大
完善PET-CT检查，提示吻合口通畅，管壁未见增厚，FDG代谢不高；颈7椎体改变，考虑转移。
手术治疗及辅助治疗：
2020-7-12全麻下行颈椎前路颈7椎体转移瘤切除术+植骨+钛笼钢板内固定术，术后病理示转移癌（中分化腺癌），直肠来源可能性大。术后行颈椎转移处术后辅助放疗，过程顺利。
2020-9至2020-11，行雷替曲塞单药辅助化疗4周期。
病情变化：
2021-4 常规复查胸部CT，示右肺上叶小结节较前略增大，双肺新增多发结节，注意转移。
肺转移治疗：
2021-4至2021-8月，考虑患者心脏情况、体能状态，行伊立替康（q2w）治疗12周期+西妥昔单抗。后因骨髓抑制及胃肠道反应，停用化疗。
2021-9-30至2022-9-8行西妥昔单抗（q2w）治疗。
2022-9 CT评估提示肺转移病灶进展（PD）
图12. 胸部CT 2021-4（左）对比2021-8（右）
图13. 胸部CT 2021-8（左）对比2022-9（右）
更换治疗方案：
2022-10-9至2023-10-8行贝伐珠单抗联合TAS-102治疗13周期。
疗效评估：PR→SD
不良反应：III°骨髓抑制；室早
图14. 胸部CT：2022-9（左）对比2023-3（中）对比2023-9（右）
治疗小结
专家点评
葫芦岛市第二人民医院肿瘤中心主任兼肿瘤二病区主任
中国老年肿瘤专业委员会委员
中国老年肿瘤淋巴瘤专业委员会委员
辽宁省老年肿瘤专业委员会常务委员
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会辽宁基地委员
辽宁省生物治疗委员会委员
辽宁省淋巴瘤专业委员会委员
辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会常委委员
原鞍山市优秀专家(享受市政府津贴)
该患者在治疗初期PET-CT提示颈7椎体高代谢，尽管MR及CT三维重建未见明显异常，且治疗中动态复查无异常，但在后期随访过程中仍发生骨转移不良事件，提示对于该类病灶应保持密切随访。考虑到PET-CT对于肿瘤组织的诊断准确率远高于MRI、CT，对于这类患者，当PET-CT提示病变部位代谢旺盛时，应首先考虑骨转移，如果与其他影像学检查不符，可考虑颈椎穿刺活检以进行诊断。
患者在术前新辅助治疗中提示无法耐受氟尿嘧啶类药物，出现心脏毒性，对于该患者，选择同样可起到TS酶抑制作用但作用位点不同的雷替曲塞，以避免氟尿嘧啶类药物导致的心脏毒性。不过在应用雷替曲塞时，仍需避免对具有临床意义的心律失常患者使用。对于患者的骨转移灶，应采取双膦酸盐类进行治疗，以改善局部和全身情况，预防和治疗骨转移，通常需每月用药一次，具体根据骨骼病灶变化调节药量。
患者目前接受TAS-102治疗，这类口服细胞毒药物目前已获得权威指南推荐用于转移性结直肠癌的三线治疗[1]。此外，临床研究中也在探索TAS-102与其他药物的联合应用，并取得了新的成果。今年发表于NEJM的国际多中心、前瞻性、随机对照、III期SUNLIGHT研究中[2]，TAS-102联合贝伐珠单抗对比TAS-102单药治疗既往接受过一线或二线系统化疗后进展的mCRC患者，取得了更好的中位OS表现（10.3个月 vs. 7.5个月，HR=0.61；95%CI，0.49-0.77；P<0.001），降低了39%的死亡风险，且没有发生与治疗相关的死亡，安全性可管理，目前该方案已经在指南中获得三线治疗的II级推荐，预计未来推荐等级还将有望获得上调。该患者在肺部病灶进展后，接受13周期的TAS-102联合贝伐珠单抗获得超1年生存，最佳疗效达到PR，显示了为患者带来的获益。考虑到患者对化疗耐受性较差，后线治疗可选抗血管生成TKI或免疫治疗方案。
[1] CSCO结直肠癌诊疗指南（2023版）
[2] Prager G W, Taieb J, Fakih M, et al. Trifluridine–tipiracil and bevacizumab in refractory metastatic colorectal cancer[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(18): 1657-1667.
[3] Kuboki Y, et al. The Lancet Oncology, 2017, 18(9): 1172-1181.
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