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【2023 ESMO】PACIFIC模式应何时启动免疫治疗？TORG1937（DATE）提示同步放化疗后可即刻启动

2023年12月14日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

不久前，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会于西班牙马德里盛大召开。会间，TORG1937（DATE）研究公布结果，这是一项旨在探索III期不可切除非小细胞肺癌（NSCLC）患者接受PACIFIC模式（同步放化疗序贯度伐利尤单抗巩固治疗）治疗时应何时启动免疫治疗的前瞻性研究，本次报告支持在同步放化疗后次日启动免疫维持治疗。

PACIFIC研究奠定III期不可切除NSCLC标准治疗模式

III期NSCLC具有高度异质性，不同亚分期患者5年生存率差异较大，IIIA期、IIIB期和IIIC期患者5年生存率分别为36%、26%和13%。其中，大部分IIIB和IIIC期皆为不可切除III期NSCLC^[1]。由于III期NSCLC具有高度临床和病理异质性，其标准治疗模式仍有待进一步讨论。

不可切除III期NSCLC患者既往接受铂类化疗为基础的同步放化疗（CCRT）生存获益有限，中位无进展生存期（PFS）仅为8个月，5年生存率约为15%。增加诱导化疗或增加化疗、放疗剂量均无法显著改善患者生存^[2]。PACIFC是探索免疫联合CCRT疗效的一项重要研究，这项国际、多中心、安慰剂对照、双盲、随机、III期临床研究旨在对比CCRT后序贯度伐利尤单抗或安慰剂的疗效和安全性。研究结果显示，CCRT后度伐利尤单抗巩固治疗对比安慰剂显示了显著的OS（HR 0.68，95% CI 0.53–0.87，P=0.0025）和PFS（HR 0.52，95% CI 0.42–0.65，P<0.0001）改善。在2021年ASCO大会报告的更新数据中，度伐利尤单抗组患者5年OS率达到42.9%（vs. 33.4%），5年PFS率达到33.1%（vs. 19.0%）^[3]。基于该研究结果，2019年12月，NMPA批准度伐利尤单抗适用于接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的、不可切除的Ⅲ期NSCLC患者的治疗。国内的GEMSTONE-301研究也取得了类似的结果^[4,5]，这项研究纳入了接受同步放化疗或序贯放化疗后无进展的III期NSCLC患者，患者接受舒格利单抗巩固治疗对比安慰剂可显著改善PFS（9.0个月vs. 5.8个月，HR 0.64，95%CI 0.45-0.85，P=0.0026）。该研究为国内III期NSCLC患者放化疗后免疫巩固治疗提供了循证医学证据，基于此，舒格利单抗也在国内获批用于同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的不可切除的III期非小细胞肺癌患者巩固治疗。目前，在《CSCO非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）》中，度伐利尤单抗和舒格利单抗都获得作为Ⅲ期不可切除NSCLC患者放化疗后巩固治疗的Ⅰ级推荐^[6]。

尽管CCRT后序贯度伐利尤单抗维持治疗的方案已经成为III期不可切除NSCLC患者的标准治疗模式，但对于方案中的一些具体细则仍有待进一步的探索。

TORG1937（DATE）研究支持CCRT后次日启动免疫维持治疗

对于无法切除的III期NSCLC患者，在完成CCRT后开始使用度伐利尤单抗的最佳时机尚未确定，TORG1937（DATE）研究旨在确定CCRT完成后立即给予度伐利尤单抗治疗的有效性和安全性^[7]。这是一项前瞻性、单臂、多中心、II期临床试验。入组患者为ECOG PS 0/1分且年龄< 75岁，入组后接受CCRT治疗且未进展的患者将在完成最终的CCRT治疗（2周期含铂化疗，60Gy/30F 放疗后）的第2天（最多间隔5天）开始接受度伐利尤单抗（每2周1次，治疗12个月）。研究主要终点为独立审查委员会（IRC）评估的注册开始后1年的PFS率。研究也评估了安全性、ORR以及度伐利尤单抗治疗开始后1年和2年的PFS、PFS、1年和2年的OS率。并依据PD-L1表达水平对疗效进行探索性分析。本次ESMO大会中，研究者报告了安全性、有效性和探索性分析的最新结果。

2020年1月至2020年8月间，来自16家医疗中心的50例患者入组，其中47例患者可进行疗效和安全性评估。42例患者接受了度伐利尤单抗巩固治疗。40例患者可确定PD-L1表达水平（TPS≥50% 19例，1-49% 11例，<1% 10例）。IRC评估的注册后1年PFS率为75.0%（60% CI: 69.0 - 80.0），注册后的中位PFS为20.8个月（95% CI: 14.9- NR），2年PFS率为48.6%，中位OS未达到，2年OS率为84.5%。未观察到意外不良事件和治疗相关死亡。此外，PD-L1阴性患者的2年PFS和2年OS分别为40.0%和80.0%。

小编点评

TORG1937（DATE）研究结果显示，在CCRT完成后可以于次日即刻启动度伐利尤单抗巩固治疗，患者的1年PFS率可以达到75%，2年OS率达到84.5%，未观察到意外不良事件和治疗相关死亡，提示了这一治疗模式的可行性。研究者指出该数据支持无法切除的III期NSCLC患者在完成CCRT后可立即给予度伐利尤单抗巩固治疗。期待未来的更多相关探索，以给予临床实践具体用药模式更多指导。

参考文献

[1] MOSMANN M P，BORBA M A，DE MACEDO F P，et al. Solitary pulmonary nodule and 18F-FDG PET/CT. Part 1：epidemiology，morphological evaluation and cancer probability. Radiol bras，2016，49（1）：35-42.
[2] Yoon SM, Shaikh T, Hallman M, et al. Therapeutic management options for stage III non-small cell lung cancer. World J Clin Oncol. 2017;8:1–20.
[3] David R. Spigel, et al. Five-year survival outcomes with durvalumab after chemoradiotherapy inunresectable stage III NSCLC: An update from the PACIFIC trial. 2021 ASCO, Abstract 8511.
[4] WU Y L, et al. LBA43-GEMSTONE-301：A randomized，double⁃blind，placebo⁃controlled，phase Ⅲ study of sugemalimab in patients with unresectable stage Ⅲ non-small cell lung cancer（NSCLC）who had not progressed after concurrent or sequential chemoradiotherapy（CRT）.Ann Oncol，2021，32（5S）：S1321.
[5] ZHOU Q, et al. Sugemalimab versus placebo after concurrent or sequential chemoradiotherapy in patients with locally advanced，unresectable，stage Ⅲ non-small-cell lung cancer in China（GEMSTONE-301）：interim results of a randomised，double-blind，multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncology，2022, 23(2):209-219.
[6] 中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南（2023版）
[7] Tetsuro Kondo, et al. A final analysis of a phase II study of durvalumab immediately after completion of chemoradiotherapy in unresectable stage III non–small-cell lung cancer: TORG1937 （DATE study）. 2023 ESMO. 1294P.

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