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驱动基因阳性局部晚期NSCLC治疗方案的选择与思考

2023年12月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

局部晚期非小细胞肺癌（NSCLC）约占全部非小细胞肺癌的三分之一。该组患者异质性很大，治疗方式多样。对于不可手术的患者，预后较差，5年生存率约20%，通常推荐进行多学科综合治疗。一般而言，放疗和化疗的联合治疗是不可手术局部晚期NSCLC的标准治疗方案。其中，序贯放化疗和同步放化疗均是治疗选择，而同步放化疗优于续贯放化疗。近年来，随着免疫治疗以及靶向治疗的快速发展，单纯的同步放化疗已无法满足局部晚期不可手术NSCLC的治疗需求。包括同步放化疗联合免疫治疗以及靶向治疗在内的多种联合治疗模式，为患者带来了新的希望。然而，如何选择合适的介入时机，以及最佳治疗方案，仍旧不明确。

III期不可切除NSCLC治疗模式艰难探索

目前针对驱动基因突变的不可切的III期NSCLC的治疗模式存在明显的多样性，包括放化疗后的免疫巩固治疗、放化疗后的靶向治疗、放疗联合靶向治疗等等，因此在制定治疗方案时应当在多学科团队(MDT)的指导下进行。

从PACIFIC研究中可以了解到放化疗后进行免疫巩固治疗对于驱动基因阳性患者无论是PFS还是OS都没有获益。对于其他治疗模式，包括放疗联合靶向治疗或放疗联合化疗等方案，也有许多探索。然而，这些都是一些小样本或回顾性研究，目前尚未进行大样本研究。例如，放化疗联合靶向治疗相较于单纯放化疗，从小样本研究观察来看，似乎能够改善PFS。同样，放化疗后进行靶向治疗作为巩固治疗，也有可能改善PFS或OS。然而，这些数据仍来自于小样本或回顾性研究，未来还需要进一步的验证。

目前针对III期不可切的驱动基因阳性NSCLC，并没有更多的证据来支持如何进行治疗。目前的证据只能证明，对于三期不可切的患者，同步进行放化疗是目前最有效的标准治疗，但后续的巩固治疗和辅助治疗方案仍不明确。其中，纯粹的巩固化疗已被否定，而免疫治疗是否适用尚不确定。

GEMSTONE-301研究的成功让更多患者有机会接受免疫巩固治疗

为了解决这一问题，GEMSTONE-301研究应运而生，研究结果于2022年初在Lancet Oncology重磅上线。GEMSTONE-301研究是吴一龙教授牵头设计并开展的全球第一项探索cCRT和sCRT后免疫巩固治疗的Ⅲ期注册随机对照临床研究。入组条件为不可手术的Ⅲ期NSCLC同步或序贯放化疗后未进展的患者, 且没有驱动基因突变（EGFR/ALK/ROS1）。将患者随机按照2:1接受1200mg舒格利单抗或安慰剂治疗，每3周一次，至24个月。按ECOG评分、放化疗方式及总放疗剂量进行分层，主要终点是ITT人群中经BICR评估的PFS。中期分析数据截至2021年3月8日，研究达到了主要研究终点, 舒格利单抗组中位PFS显著高于安慰剂组，分别为9.0个月 vs 5.8个月（HR=0.64，P=0.0026）,12个月PFS率分别为45.4%和25.6%，OS尚未成熟。舒格利单抗组与安慰剂组3/4级TRAE发生率分别为9%vs 6%，最常见的是肺炎或免疫介导性肺炎（3% vs <1%）。研究表明舒格利单抗免疫维持治疗无论用于cCRT还是sCRT后的III期患者都能明显降低疾病进展风险，且安全可耐受。

GEMSTONE-301的出现填补了PACIFIC研究的诸多“空白”，最大的特点就是, 除了PACIFIC研究覆盖的cCRT患者外, 还纳入了大部分患者更易耐受的sCRT, 覆盖人群更广, 入组均为中国人群，数据也更符合中国的临床实践; 其次, 研究排除了驱动基因突变患者, 减少了这部分患者可能带来的异质性及疗效偏倚; 另外, 鉴于GEMSTONE-301研究纳入了接受sCRT的患者, 而此类患者相对预后较差, 因此不同于PACIFIC研究中的1年治疗时长，研究将免疫巩固治疗时限调整为2年。

责任编辑：CY
排版编辑：YJK